肿瘤免疫挑战 “一线用药”地位

美国约翰·霍普斯金大学的一个研究团队在《新英格兰医学杂志》发表的一篇临床报道，在笔者看来，是肿瘤免疫治疗发展历史中一个很重要的标志性文章。

在这个临床试验中，研究人员选择了没有接受过任何抗癌治疗，早期（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲa期）可手术的非小细胞肺癌病人，在手术前接收PD-1阻断剂治疗。治疗方案与常规使用PD-1阻抗剂的方案一样，然后在第一次给药4周后进行手术切除肿瘤。这个“免疫预处理”带来了短期和长期的治疗效果。

经过两次给药后，大约45%的肿瘤可以看到明显的包括肿瘤萎缩的病理变化。还包括完全和部分肿瘤细胞死亡，以及大量T细胞浸润。这种变化与肿瘤是否表达PD-L1无关，却与患者的肿瘤变异负荷（TMB）有很强的相关性。肿瘤体细胞变异越多，病人预后越好。同时，在绝大部分患者血液中都可以检测到具有肿瘤“新生抗原”特异性的T细胞克隆。部分克隆在治疗前是检测不到的，这些结果都表明免疫治疗产生了作用。

一般而言，早期肺癌手术后的五年存活率是20%～50%。如果加上化疗，患者的存活率也只能提高大约5%。而这个试验还没有完成，已经显示了很高的存活率（18个月，73%存活率）。可以预计，最后的结果一定不会让我们失望。

意义重大的先免疫、后化疗

为什么说这个试验意义重大呢？

在提出肿瘤免疫治疗和肿瘤新生抗原的概念后，很多人指出传统的肿瘤治疗方法，包括手术、化疗和放疗的成功，都与免疫有关。这类治疗都是在杀伤肿瘤细胞的过程中通过释放肿瘤新生抗原来刺激免疫系统达到效果。因此，在进行这类治疗前通过免疫刺激来激活和提高患者的免疫功能，有利于达到和提高传统治疗效果。

这一方案在肿瘤化疗和放疗中尤其重要。现在已经很明确，无论是第一代的细胞毒抗癌药，还是第二代的靶点药物，都有可能严重损害患者的免疫系统，从而削弱免疫系统“助攻”能力。例如化疗后，T细胞制备的CAR-T抗癌作用就大大减弱，因此与其在化疗和放疗之后再进行免疫治疗，更加合理的方案是先免疫、后化疗。

手术创伤也可能促进癌细胞扩散，对“天然杀手”的NK细胞也会产生抑制。因为手术创伤引起一系列抑制免疫功能的免疫因子释放，因此有必要在手术前进行一定的免疫刺激。

或将成为“一线用药”

观念的转变是非常不容易的。按照世界各国医药相关监管机构的要求，患者在确证后，应当先考虑使用的常规的治疗药物，一般称为“一线药物”的治疗方案。而其他药物和方案往往要等一线药物失败后才可以使用。

这种做法是基于这样的考量：一线药物已经在临床使用一段时间，疗效和毒副作用都有了相当的了解，因此无论对病人和临床医生来讲都是比较可靠的选择。相对而言，新药则需要经过一段时间的临床使用后才能得到肯定。

因此，一个新药问世后要挤入“一线用药”，常常需要经过很长时间。比如大家熟悉的二甲双胍，在经过30年的临床验证后，才在1994年获得美国FDA的批准；成为国际医药界推荐的2型糖尿病临床一线用药，并成为其他糖尿病新药临床需要对照的“金标准”，则又是十年后的事情了。

面对早期可手术的患者，医生的首选往往还是先手术、后治疗。而这一新的报道则表明，即使与手术相比，免疫治疗也要排在最前位。

我们过去曾经介绍，山东大学和加拿大的研究人员在肿瘤手术前给患者注射“流感疫苗”，从而降低了患者术后的复发。这一作用被认为是由于流感疫苗刺激树突细胞等释放干扰素α，从而进一步激活NK细胞的结果。这个试验与最近发表的这篇报道有着异曲同工的效果，而采用流感疫苗的成本要大大低于PD-1拮抗剂。

无论是采用哪种方法，肿瘤免疫治疗走到临床治疗第一线已是为期不远了。

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