15个品规拟豁免或简化BE试验

一致性评价越早越受益“豁免”还待具体化

这两天，对于不少关注一致性评价进展的企业人士而言可谓有人喜有人忧。这种复杂的心情源于国家药监局仿制药一致性评价办公室的一纸公文，即《可豁免或简化人体生物等效性试验（BE）品种名单（第二批）》挂网公开征求意见。其中，维生素C泡腾片0.3g、0.5g可豁免BE，不推荐参比制剂，需满足药学研究和评价要求；而辅酶Q10胶囊5mg、10mg或氨基葡萄糖类口服固体制剂已批准的所有规格，对乙酰氨基酚泡腾片已批准的所有规格均可豁免BE，与参比制剂进行药学比较评价一致性。此外，替莫唑胺片5mg、50mg，左乙拉西坦片0.25g、0.5g及盐酸美金刚片10mg等可申请豁免BE研究，采用药学方法评价一致性，名单涉及15个品种。

记者采访获悉，能豁免或简化BE，对还未开展或正在积极开展BE试验的企业来说，无疑是个好消息，可节省不少成本费用，更重要的是节省了时间。但对于已完成BE试验的企业来说，似有少许“徒劳”感。但不管怎么说，国家层面正在加快推进一致性评价工作。

抢时间争前三

满打满算，289品种的时间窗口不足5个月，但从进展看，算上前些日子公布的第五批通过一致性评价的名单，共57个品种的仿制药通过一致性评价。这次拟发布的第二批豁免或简化BE将会加速这一进程。

“其实，不能简单地用白做或不白做来评价部分豁免但已完成BE的品种。”长期研究一致性评价的专家、广州帝奇医药董事长刘锋在接受采访时强调。他解释称：“做得早就抢到了时间，产品就会更早地获监管部门审批通过。现在企业真正关心的是，前期国家层面提出的市场优惠政策，价格优势等配套措施能否兑现，如果兑现不了那才是更亏的事情。”

目前，豪森药业、海正药业等5家已完成利奈唑胺片的BE试验，海正的硫酸氨基葡萄糖胶囊、山西安特生物和湖南洞庭药业的盐酸美金刚片、华海药业等12家的左乙拉西坦片均已完成BE试验，且利奈唑胺片BE后按新4类申报，已获得优先审评资格。

5月的最后一天，CDE发布第一批豁免或简化BE的名单，涉及48个品种，均为289品种。有专家直言：“仿制药研发拼的是智慧和思考，绝不是使蛮劲

刘锋坦言，从科学原理来讲，用体外数据来证明两个产品是否等效，其中有很多假设条件，如两个产品原辅料一致、工艺一致，但事实上没办法保证，因为原辅料的供应商不一样，工艺可能不一样，使用的设备也是不一样的供应商，怎么能保障处方工艺一致。“我认为，如果通过体外溶出能证明可豁免BE的产品应采取折中的办法，建议空腹条件能证明生物等效的，能否豁免餐后条件的试验，即使药品说明书上注明餐前餐后均可服用。从这个角度讲，越早开始一致性评价，时间上就占先机，成为前3家很重要。虽然有可能部分投入有浪费，但最后来核算成本，其实不然。因为能豁免餐后的生物等效性试验，只做餐前，这比体外评价更靠谱，更容易通过。”

以盐酸美金刚片为例，联邦制药一直耕耘多年，该公司营销副总裁高红星称：“随着人口老年化及国家对慢病的重视，防治老年病的美金刚被寄予厚望。我们主要瞄准的是二三甲医院，其中广东市场就占到全国市场的40%，该产品一致性评价的价值逐渐体现出来，我们在上海乃至全国市场的中标率很高，市场前景非常可期。”

前期研究挣分

在豁免BE的同时，CDE还就《关于征求289基药目录中的国内特有品种评价建议的通知》向社会征求意见，涉及22个品种，61家企业。国内特有品种大多为复方制剂或没有参比制剂，且多数为普药品种，利润空间微薄，开展大临床试验存在四个难题：时间长、难度大、成本高、风险大，企业成本负担较重，按时通过仿制药一致性评价的压力大。有业内人士称，这是对特有品种的弹性处理，旨在推进国内特有品种的一致性评价工作。

一致性评价背后是可期的市场。从2017年全国销售额看，硫酸氢氯吡格雷片是申报一致性评价品种中唯一销售额超过百亿元的产品；包含百亿元大品种在内，超过10亿元的产品共13个。分析这些品种可以发现，有些品种的BE试验是厂家按新4类仿制药标准登记进行的，如天津力生的吲达帕胺缓释片等，这是“入场券”之争，等不得。

有专家认为，如果BE不能做，基本上都需要去做临床试验终点。这和新药开发过程很相似，基本上是一个Ⅲ期临床试验。纳入的人群取决于药物的效力和有效率。若如此，不少企业都会直接选择放弃。

注意，14个豁免临床有效性试验的理由大多是在我国临床应用多年，临床疗效和安全性明确，这是一个很大的突破。但业界反应按此评估方法，很多289品种之外的非国内特有品种，不仅在我国临床应用多年，且在国外临床应用多年，在欧美还有详尽规范的临床数据，它们是否同样无需开展临床有效性试验？米非司酮片做过临床试验并进行药学提升后可做参比制剂。那么其他8个品种是做还是不做？文件还需要进一步具体化。

“由于这些产品一般都缺乏前期研究的科学基础，很多没做过充分的药学研究和动物实验，没有进行充分的疗效研究，很难在下一步获得批准。对这些用了多年的产品，安全性有保障的，应按新药的要求研究，对其药物动力学、疗效进行创新再评价，从安全性着手，做药学安全性研究，符合豁免的，可直接做人体试验，确定药物的临床价值。”刘锋认为。

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