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GMP厂房确认与验证从源头开始

发布时间:2018-11-14 17:01:57作者:本报记者 张蓝飞来源:医药经济报

产品质量是设计出来的,生产出来的,也是管理出来的。对于医药企业而言,除了产品、技术、人才、资金等要素外,生产端的基础设施建设、计算机化系统、内外部管理等体系制度性影响愈发得到重视。

GMP厂房确认与验证从源头开始


中国制药工业国际化转型不断加速,不仅要加强原创新药自主研发,还要推动构建全链条接轨国际标准的大型生产管理体系,GMP就是医药企业通往全球市场和获得市场成功的关键。国内药企对新建药厂的确认验证GMP要求并不陌生,但很多传统企业负责人仍不愿意在这一环节按照标准投入时间和精力,也正因如此,企业往往容易落入确认陷阱而导致生产缺陷项发生,轻则耗费更多的人力和金钱弥补,重则贻误医药产品上市时机。

评估风险落实细节

遵循国际标准和规范,GMP在各国制度体系中都有针对Qualification(确认)和Validation(验证)的相关要求,企业应根据用户需求和设计确认中的技术要求,对厂房、设施、设备进行验收并记录,并保存相应的文件;企业宜对新的或改造的厂房、设施、设备按照预定用途规范及相关法律法规要求制定用户需求,严格审核、批准。

广州皓康净化科技有限公司总经理黎斌表示,GMP要求企业必须具备良好的生产设备、合理的生产过程、完善的质量管理和严格的检测控制系统,确保最终产品质量符合法规,这需要企业根据自己的生产实际设定URS(用户需求说明),设备供应商按照规定时间完成和达到URS设计目标和可接受的质量标准。“以新建洁净厂房设施为例,空调机组、空气过滤、风量调节、采暖和噪音等在GMP及附件中都有相应要求,这是企业设定URS的参照标准。”

不难看出,URS是验证和设计的起点。然而,国内部分药厂在制定URS时,有些设计失败的根本原因在于企业自身没有想清楚想要做什么以及如何做,对生产风险的理解和把控不到位,进一步导致设备供应商无法根据URS制定FDS(功能设计规范)。

在近日举办的“2018德恩GMP交流会”上,对于新建厂房如何高效完成验证和确认工作,现场专家普遍表示风险评估是极为重要的判断工具,贯彻“风险识别-分析-评价-测试”的完整环节,围绕企业品种和工艺,结合企业自身的经验和教训,物流、制造、系统/设备、清洁、灭菌等风险评估要尽量细化,并记录在URS当中。

“需求是分级别的,哪些必须哪些更好,分级不仅为了完成一次风险排除,而且为了使某些系统无需进一步风险评估提升管理效率。”德恩中国技术总监王海建议,在风险分级时必须列明所有的技术系统,执行SIA(系统影响性分析)识别直接影响要素,为直接影响的系统执行CCA(部件关键性评估)以推进关键性复查,并标识在技术系统清单中。

在被优化的基础上,URS越深入、越具体,供应商、设计院、施工单位就越能够领会需求,从而在后续工程或设备中贯彻实现,而当有些具体要求无法拿捏准确,或短期内不一定必须实现,可以把它作为期待需求。

专家举例,对“技术文档的完整性和真实性”的测试描述,验收标准如为“技术文档必须完整、准确、真实”就不算具体,因为怎样遵循良好的技术文档管理规范,“完整”如何定义,必须更加详细地具体描述,比如“某人用蓝色笔在文件清单上确认文件并签字”“数据、签名和意见栏填写”“日期、版本号清晰记录”等操作性要求才是符合规范的制度。

生命周期数字管理

新建药厂验证确认常见问题包括:验证活动开始得太晚,验证概念并没有基于后续的操作而设,SIA、CCA、风险评估、风险管理流程不清晰,URS不可追溯,测试和确认被混淆导致产生更高的成本,FAT(工厂测试报告)与SAT(现场测试报告)整合调试活动发生错误,验证活动缺乏足够的细节描述。

黎斌建议,验证活动在厂房设计阶段就应当整合工程与确认流程,这样设计验证概念才能够顾及到未来企业的发展需要。此外,应当准确区分并且具体落地验证操作的细节。“现在医药企业的生产过程越来越自动化,手工操作流程环节逐步被替代,GMP管理的核心思路是风险控制,这也为医药企业自身的生产经营管理提出了新的数字化挑战。”

数字化管理依托计算机化系统,实际包括的不仅仅是物理系统本身,也包括与系统所支持的流程与操作,如程序/功能、设备(机器、厂房)等受控功能。自2015年12月GMP附录《计算机化系统》生效,“计算机化系统”验证已经得到众多企业充分关注,然而,实践侧重往往集中在项目阶段的系统实施,聚焦对“计算机系统”本身的功能需求与功能测试,很明显这种思路并不足够。

传统而言,药企实施GMP的标准就是药监局认可,规范管理反而显得不那么重要,但随着GMP监管尺度与国际接轨,全生产流程强化检查常态化,类比来看,确认通常针对的是某个系统,而验证则涉及到一个或多个体系流程。

“验证就是提供文件证据,表明正在考察中的系统体系客观上做好了它应该做的事情,如果要验证就要有计划,VP、URS、VA、DQ、RA、IOP、SOP等各环节流程不可缺少。”德恩CEO兼创始人Ralf Gengenbach认为,从企业生产流程管理的角度,不仅要确保某一个阶段系统验证合格,更要确保整个生命周期内系统处于验证的受控状态,例如在系统运行阶段采用变更和配置管理、安全管理和再验证等。

按照PIC/SPI011-3指南的定义,计算机化系统由计算机系统(Computer System)和被其控制的功能和流程组成。如今的医药企业,制造执行系统、电子批记录系统、分布式控制系统、仪表和生产现场管理、实验室管理、生产控制等多系统流程贯穿,风险可能是来自产品质量、过程控制,也可能存在于整个质量保证体系,企业需慎重、全面考量宏观和微观调整带来的诸多影响。


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