RNAi乙肝药37亿美元彩礼嫌少

强生旗下杨森制药近日与美国RNA药物公司Arrowhead达成总值37亿美元的合作意向。杨森将支付1.75亿美元首付并以每股23美元购买7500万美元的ARWR股权，其它为各种里程金。杨森将获得ARWR的主要产品、乙肝RNAi药物ARO-HBV的全球权益和另外3个RNAi药物的合作开发权力，但靶点没有公布。

RNAi药物平台渐成熟

ARWR是RNAi药物的主要开发者之一，但2016年其第一代RNAi递送平台EX1因为在临床前实验中造成猴子死亡而被终止，直接影响3个领先RNAi药物（包括2个乙肝药物ARC520、ARC521）的临床开发。

后来，ARWR开发了TRiM的靶向递送平台（公开信息不多，估计是GalNAc的一个衍生技术）。这个技术把与肝细胞特异受体结合的乙酰胺基糖通过共价键接到RNAi上作为靶向分子，ARO-HBV就是这个技术的产物。

今年早期，ARWR公布了ARO-HBV的部分Ⅰ期临床结果，每月皮下注射一次100毫克或200毫克ARO-HBV的8个病人平均降低99%乙肝表面抗原（HBsAg），但另外几组病人的数据没有公布。

这个结果优于第一代的ARC520、ARC521。不仅如此，三次注射停药后HBsAg水平继续下降。ARO-HBV在临床前动物实验显示比EX1平台更安全，加上ARWR开发一代乙肝RNAi药物积累的临床经验和资源，所以杨森抛出橄榄枝。

当然，今年FDA批准了首个RNAi药物Onpattro、mRNA药物越炒越热、ASO药物Spinraza上市一年即成为重磅药物的大环境，也令RNA平台吸引力大增，对于很多疾病这可能是最现实的技术手段。

临床前动物实验显示，GalNAc比脂质体纳米递送系统更安全，不仅RNAi药物、Akcea的GalNAc修饰ASO药物也没有其纳米递送系统常见的血小板下降副作用，所以GalNAc是现在RNA药物的一个主流靶向技术。

37亿是贱卖吗？

ARWR嫁入豪门，ARO-HBV的临床开发从此吃穿不愁本应是件好事，但合作意向发布当天ARWR股价就下滑15%，次日又下滑近4%。显然，投资者认为ARWR“彩礼”收得不够。此一时彼一时，前年ARWR在EX1事件后接近破产，如今37亿美元合作还惹怒投资者。

全球约有2.5亿慢性乙肝患者。乙肝是肝硬化和肝癌的主要风险因素，现在的疗法只能控制病毒增殖、无法治愈。乙肝是DNA病毒，主要感染肝细胞，对其它细胞感染力很差。进入细胞后，乙肝病毒DNA会在宿主细胞核内产生遗传物质cccDNA，部分可以编入宿主基因组，这是乙肝治疗的核心难题。cccDNA转录后会产生多种类似mRNA的RNA，有的会逆转录变成其它DNA，有的会翻译成蛋白最后成为HBsAg。

ARO-HBV是阻断其中两类mRNA的HBsAG合成，但是对cccDNA影响很小。如何清除cccDNA，目前业界并无可靠技术路径，一般认为最后还需要与免疫疗法联用，但还在探索阶段。

乙肝患者很多，市场却难以估计。ARWR自己估计美国市场600亿美元、中国市场8000亿美元。这显然有点夸大，但部分投资者可能认同这个估计，所以对ARWR低价卖出ARO-HBV感到愤怒。如果ARWR完成正在进行的Ⅰ期和Ⅱ期临床再做决定，可能会有更丰厚的回报，甚至整家公司被收购。

但是，临床上没有彻底确证的技术，随时可能出现意外事件。GalNAc是共价键接到RNAi上，每个药物都是单独的新分子实体，难以预测哪个会出安全性问题。今年ALNY用这个技术开发的AHP药物Givosiran就曾在早期临床试验中出现部分病人转氨酶大幅升高。

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