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IO药开发提速 试验质量迎考

发布时间:2018-10-31 17:21:15作者:本报记者 张蓝飞来源:医药经济报

IO药开发提速 试验质量迎考


创新药的开发和申报,需要研发技术和审评科学不断碰撞与协作,只有临床数据和经验丰富积累,新结论、新标准才能形成。

近年来,肿瘤免疫(IO)疗法取得的进展彻底改变了传统癌症诊疗认知和实践,以PD-(L)1、CTLA-4等为代表的IO药物陆续上市,越来越多本土药企正在积极布局。

然而必须客观看到,我国创新水平与发达国家仍存差别。这不仅体现在整体组织、产业体系的结构性短板,也有临床资源、试验设计和评估的差距。

方案设计难点

对于不同的肿瘤适应症而言,临床评估客观存在差异性(比如显效时间、应答率等)。针对差异化的肿瘤适应症,有必要根据疾病特征精确设计试验。

目前,IO药物单药应用的应答率(ORR)在经典霍奇金淋巴瘤(CHL)上能够超过60%,但在实体瘤ORR多保持在10%~40%。

正因如此,药企为了追求研发效率和上市速度,蜂拥在疗效好的小瘤种,往往不愿意将研发重点投入到难治或中国高发瘤肿。以难治、复发CHL为例,业内专家指出,全国此类患者仅有3000余例,但现在有3~4家公司已经在做。而无论优先审评还是有条件审批,必要的前提是“临床急需”,如果已有临床治疗选择就不再符合特殊审批的条件。

在近日召开的“广州国际生物制药技术创新及发展论坛”上,某企业抗体药物研发负责人对记者表示:“晚期实体瘤临床试验方案主要目的就是观察安全性和耐受性、抗肿瘤活性、ORR。如果ORR<40%,审评通过的概率就很小,基本上这是品种研发疗效验证的‘生死线’,企业聚焦疗效较好的小瘤肿,也是基于风险和效率的考量。”

此外,对于目前一些探索性目的的肿瘤免疫治疗临床试验,南京引光医药科技有限公司总经理李正奇提醒,这种目的是否适合放在注册申报的试验方案中,企业需要斟酌。“探索性临床试验对于临床专家(PI)开展研究没问题,但审评申报可能带来麻烦,比如伦理要过两次。另外,探索性试验如果没做好,但报审的试验方案又包括该试验,现场核查也会对该试验和方案进行审查。因此,探索性临床试验最好不要放在申报的临床试验方案中。”

过程严守规则

IO药物的临床试验多样本、多中心、组间均衡等可变性和差异性的特征极为明显,多种因素可直接影响研究结果的科学性和可靠性。所以,规范化的随机对照临床试验设计、严格的试验管理和实施,是药物上市前临床试验结果科学可靠的前提和保证。

广州威尔曼新药研发有限公司研发总监付四海认为,临床试验方案的风险控制应当具有前瞻性,能够针对临床试验推进过程中遇到的实际问题。在不违背临床科学性和伦理的前提下,将获益和风险比最大化,这应当是创新药临床试验开发全过程必须贯穿的管理思路。

“临床试验过程中,病人或试验受试者接受试验用药品后可能会出现不良医学事件(AE),但不良事件不一定与治疗有因果关系。”付四海进一步表示,临床试验资料应当尽可能收集受试者出现的异常情况,如不良事件的类型、严重程度、发生和持续时间、药物剂量以及与试验用药品的关系等。

以某IO药物临床试验为例。入选标准规定:血清总胆红素(TBIL)不能超过正常值上限的1.5倍,促甲状腺素(TSH)应在正常值范围内。然而现场核查时发现,有一位受试者签署知情同意书至首次给药期间,先后7次检测TBIL有6次超出规定范围,先后3次检测TSH有2次超出正常范围。

对于这样的方案违背,如何处理是对企业的一种考验。上述企业给出了合理解释,分析判断TBIL水平与肿瘤负荷有一定相关性,且不伴有任何肝、胆酶学异常,受试者使用利胆药之后降至正常范围,符合入组标准;判断TSH升高并非免疫因素引起,随后自行下降至正常范围,符合研究入组标准。

不难看出,临床试验实施全过程应严格遵循入排规则。而对于试验过程中发生的方案违背,需要具体情况具体分析,综合考量和评估方案违背的严重程度,并注意及时报伦理审批。


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