根据2017年10月的《药品注册管理办法（修订稿）》提到的“国家实行药品上市许可持有人制度”，意味着目前仅在北京、天津、河北、上海、江苏、浙江、福建、山东、广东、四川等10个省（市）开展试点的药品上市许可持有人制度（即MAH制度），有望在2018年11月4日试点结束后全面铺开。

MAH制度的亮点包括允许跨试点区域委托生产和简化技术转让与受托生产企业审批。其中，变更生产企业补充申请属于生产场地变更范围，相当于原来的委托生产审批，应根据已有规定实行相应的基于风险的审批管理。

2017年10月17日，《药品生产场地变更简化注册审批管理规定（征求意见稿）》及《药品生产场地变更研究技术指导原则（征求意见稿）》公开征求意见，对药品上市后变更的常见情形提出统一要求，如已上市药品的生产技术转让、委托生产、企业兼并重组、异地搬迁、改建扩建等情形，均涉及药品生产场地变更。

2018年3月，为促进新药研发成果转化和生产技术合理流动，鼓励药品上市许可持有人、药品生产企业兼并重组，规范药品生产场地变更的注册行为，《药品生产场地变更注册审批管理规定（征求意见稿）》（以下简称“新版征求意见稿”）公开征求意见的通知发布。

“新版征求意见稿”实际上就是在2017年《药品生产场地变更简化注册审批管理规定（征求意见稿）》基础上的微调版本，但并不包括《药品生产场地变更研究技术指导原则（征求意见稿）》的内容。

《药品生产场地变更简化注册审批管理规定（征求意见稿）》适用于申请人自身拥有的生产场地变更，药品上市许可持有人制度实施过程中的合同生产场地变更，药品技术转让引起的生产场地变更，同时也适用于进口药品的生产场地变更。相较于上一版征求意见稿，笔者认为“新版征求意见稿”重点应关注以下六点。

原料药相关变更

另有平台

“新版征求意见稿”结合了2017年10月的《药品注册管理办法（修订稿）》，要求已上市原料药的药品生产场地变更按照相关规定在原料药、药用辅料和药包材登记平台办理相关信息变更登记。于是“新版征求意见稿”在药品的类别中删去了“原料药中间体、原料药”。

产地变更定义

更明确、更细致

药品生产场地变更的定义涵括了整个药品的全生命周期管理概念。“药品生产场地变更”被定义为是指药品的实际生产厂房（包括制造、包装、检验、放行）和生产线等发生改变，包括生产地址的改变或者同一生产地址内生产设施的改变”。

“新版征求意见稿”还删去了“在中国境外，同一生产场地是指负责实际生产的新旧建筑物必须紧邻或毗邻，之间间断或有间隔就视为不同生产场地”规定。

上市许可持有人

更换难度加大

“新版征求意见稿”新增第四条（变更原则）“药品生产场地变更，一般情况下不应当改变药品上市许可持有人、处方、工艺、药品注册标准；确需改变的，应当按照规定的程序提出补充申请”。这意味着在没有相对应的法规公布之前，药品上市许可持有人的产品获批之后，药品上市许可持有人、处方、工艺、药品注册标准基本难以改变。

根据2009年《药品技术转让管理规定》第九条规定，“未取得《新药证书》的品种，转让方与受让方应当均为符合法定条件的药品生产企业，其中一方持有另一方50%以上股权或股份，或者双方均为同一药品生产企业控股50％以上的子公司”。另外，2013年《国家食品药品监督管理局关于做好实施新修订药品生产质量管理规范过程中药品技术转让有关事项的通知》规定，“兼并重组中药品生产企业一方持有另一方50％以上股权或股份的，或者双方均为同一企业控股50%以上股权或股份的药品生产企业，双方可进行药品技术转让”。以上政策均对药品生产技术转让的双方控股关系进行要求。

“新版征求意见稿”删去了“取消了药品生产技术转让双方的控股关系”以及生产技术发生转让时合同双方如何解决纠纷的内容。“新版征求意见稿”也没有再提及“《药品技术转让注册管理规定》（国食药监注〔2009〕518号）同时废止，之前受理的药品技术转让注册申请，按原有规定审评审批”。

药品生产技术转让双方的控股关系的改变，应属于药品上市许可持有人的变更范围。由此可推测药品上市许可持有人的改变还是有控股关系的限制。

GMP检查历史记录

愈发重要

GMP虽然取消认证，但是GMP检查历史记录越来越重要。

“新版征求意见稿”提到对于药品生产场地变更补充申请的审评，总局药品审评机构将结合品种类别、工艺特点以及新生产地址接受GMP检查的历史等因素进行技术审评。

4月2日，原国家食品药品监督管理总局食品药品审核查验中心（暂）发布的关于公开征求《仿制药一致性评价现场检查-企业指南（草案）》意见的通知中，对于生产现场的现场检查，也关注生产现场药品GMP执行情况，特别是近三年药品GMP检查缺陷整改情况。

产品年度质量报告

受重视

微小变更申请人可以自行实施，主要通过年度报告类的备案制。产品年度质量回顾报告也是现场检查越来越重视的内容。

变更后生产样品批次

或有变化

“新版征求意见稿”不再要求药品生产场地发生重大变更或中度变更的，境内生产药品的上市许可持有人或药品生产企业应当向所在地省级食品药品检验机构报送变更后生产的3批样品。生物制品、进口药品应向中国食品药品检定研究院报送生产场地变更后生产的3批样品。预计相关样品批次要求仍待《规定》配套的技术指导原则。

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