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肿瘤免疫疗法经济学评价思路

发布时间:2018-10-30 16:45:23来源:医药经济报

肿瘤免疫疗法经济学评价思路

混合模型方法比传统方法在存活寿命外推计算方面有更多优点。治疗效果越好,随访时间越长,越能减少不确定性


肿瘤免疫治疗是继传统治疗肿瘤如手术、放疗、化疗后,又一种新颖的治疗方法,主要为抗PD-1/PD-L1的抗体。肿瘤细胞表面PD-1与PD-L1结合后可传递抑制信号,抑制T细胞的功能,而抗PD-1/PD-L1抗体可以起到恢复T细胞免疫监视及抗肿瘤作用。目前已经上市的肿瘤免疫治疗药物有纳武单抗(Nivolumab,商品名Opdivo)、派姆单抗(Pembrolizumab,商品名Keytruda)、阿替唑单抗(Atezolizumab,商品名Tecentriq)、度伐鲁单抗(Duravulumab,商品名Imfinzi)等。

评价肿瘤免疫治疗困难多

成本效果分析评价是传统药物经济学评价的方法和医保补偿的主要依据。在肿瘤药物评价中,主要以总生存时间(Overall Survival,OS)来反映长期结果的价值,也是最有影响力的一项指标。一般统计学方法中应用的是Kaplan-Meier生存曲线,观察50%中位数生存时间。由于临床试验随访时期有限,在肿瘤药物临床试验中只能预测到大约26%左右总患者的生存时间,因此,需要外推预测100%随访患者的总生存期究竟有多长。

在肿瘤的卫生技术评估中,标准的参数模型主要是估计长期存活的情况。例如,通过Weibull模型、Exponential模型、Gompertz模型计算生存期。而肿瘤免疫治疗方法又牵涉到复杂的危险度函数(hazard function)。一般开始治疗时由于病例的选择标准,危险度较低,随着病情进展,危险度逐渐增加,后来由于延迟效果,危险度再次下降。标准的参数模型未必能适合复杂的情况。肿瘤治疗中有部分患者可以治愈,有的患者不能治愈,于是就有了参数治愈模型的出现。其中,参数混合模型可以用于两种或多种人群的生存曲线状况。Landmark 模型就是其中的一种模型研究方法,它可以在治疗后两个月作为一个里程碑的时间,将治疗对象分成有反应者和无反应者两组,这两组患者的生存曲线具有明显的差异,有反应者相当于肿瘤没有进展。无论使用哪种方法测算生存曲线,均存在一定的限制条件。

由于新的肿瘤免疫治疗方法价格昂贵,其效果评价面临着很多困难,如试验病例资料有限、免疫治疗具有延时效果、可能存在一些长期的存活者、缺乏真实世界的研究等。

外推生存率存在偏倚

免疫治疗后往往会出现存活曲线后期的平台现象(见图1),如果外推总的生存率会有很大的不确定性。此外,发现肿瘤患者的治疗结果也有明显的差异性。也就是说,患者治疗后的反应结果有很大的不同,有的可以有治疗反应(治愈),有的没有治疗反应(没有治愈)。而且总的生存期在带有不同生物基因的患者中也是不同的,会受到PD-L1、肿瘤细胞的变异和多种PD-L1 测试方法和判断阈值不同的影响。实体瘤反应评价标准(Response Evaluation Criteria In Solid Tumors,RECIST)不一定能够反映临床治疗反应的类型。在免疫治疗中也不一定适用传统的实体瘤反应评价标准,因为其中没有无进展的存活时间或总生存时间指标。随机对照试验的结果,特别是总生存时间由于肿瘤免疫治疗而产生偏倚。肿瘤免疫一线治疗时在对照组患者中,后期可能会再使用免疫治疗方法,也会对结果产生偏倚。

例如,2015年有外国学者Schadendorf在文献报道中提到,在伊匹单抗(ipilimumab)二线治疗转移性黑色素瘤患者中发现,临床随机对照试验中只有26% 存活率,模拟试验证明在以后的10年随访中,累计的总生存率(OS)几乎可以达到100%。

计算方法不同,结论亦不同

肿瘤药物治疗的效果一般以总生存时间来代表临床效益的金标准,如三年或五年生存时间。但用OS指标也有很多争议,如观察随访的时间长短、治疗方法的交叉和竞争风险均会影响到OS的长短。而常用的替代指标如无进展的存活时间(progress-free survival, PFS)和总治疗反应率(overall response rate, ORR)均不能可靠地反映总生存时间。那么,可以采用什么样的指标对肿瘤免疫治疗进行早期评价呢?

肿瘤免疫治疗后,病例可以分成有反应组(responders)和无反应组(nonresponders),前者往往有较长的生存期,类似于无病者,需要后期随访,花费更多的医疗费用。说明即使在同一种肿瘤病例中也是异质的,他们之间存活的平均时间有明显差异,总生存曲线需要外推。除了经典的Kaplan-Meier曲线外,还有多种计算方法,如可以应用Weibull模型等。设想如果将不同临床反应的患者混合在一起计算一个平均的存活时间值,便可能存在评价的偏倚。因为治愈的肿瘤患者的总生存时间总要比没有治愈的病人来得长,而且会长于试验的观察时间;如果将治愈和未治愈的病人放在一起计算一个平均的总生存时间,也就会有偏倚。因为没有反映出肿瘤患者的异质性。因此,也可以说是对肿瘤治疗方法的一种不完全的评价。

从生存曲线来看,往往有一个很长的“尾巴”,呈现出一个平台期。平均的总存活期(OS)是不可能从生存曲线来估计的。美国专家Scott Ramsey 提出需要采用混合参数模型(parametric models)分别估计有治疗反应和无治疗反应的患者的总生存时间。应用回归模型来估计治愈组的几率,并预测未治愈组的存活时间。

总患者的生存时间= P治愈组几率 x 存活期治愈组 +(1-P治愈组几率) x 存活期未治愈组

以ZUMA-1 试验为例,它是一个用Cart-T细胞治疗复发性和难治性的B细胞淋巴瘤Ⅱ期临床的单臂试验,54%的患者治疗后有完全反应出现。观察治疗期18个月时的Kaplan-Meier生存曲线,OS中位数存活时间为15.4月。治疗的反应率为42%,其中40%为完全反应。比较传统的生存曲线和用Weibull、Log-normal方法计算出来的生存曲线,发现混合模型以及后两者生存曲线的尾部明显延长。治愈组的平均生存年为28.1年,要长于未治愈组仅8.2月的平均总存活时间。用Log-normal和Weibull 分析方法计算出来的未治愈组平均总生存时间分别为4.6年和2年,也要远远长于在混合模型分析中的平均总存活时间(8.2月)。由此可见,采用什么样的方法来计算生存曲线对肿瘤免疫治疗效果的结论影响很大。

不同生存曲线的计算方法均有不同程度的拖尾现象。对模拟试验与Kaplan-Miere标准方法进行比较,混合模型的效率不高,对未治愈患者的存活时间有高估的可能性。采用混合治疗模型计算时,当治愈率>5%,随访时间短,则可能会低估存活时间。

由此可见,混合模型方法比传统的Kaplan-Meire方法在存活寿命外推计算方面优点更多,治愈的肿瘤患者往往有更多的机会再次入院治疗,存活的时间也愈长。治疗效果越好、观察随访时间越长,便可以减少很多不确定性,这也正是肿瘤免疫治疗需要解决的问题。

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