大约3年前，医药巨头百时美施贵宝（BMS）以12.5亿美元的天价收购了美国旧金山一家刚刚成立不久的公司Flexus, 获得了这家公司开发的IDO抑制剂和其他相关新药的开发权。

在BMS决定购买Flexus的同时，两家涉足这个领域的美国公司Incyte和NewLink Genetics的股票也随风而上。

这一系列事件催生了一波世界性的追捧肿瘤代谢抑制药物的热潮。

一度大热的IDO抑制剂

IDO（Indoleamine 2,3-dioxygenase）是细胞中负责色氨酸代谢的酶之一，可以将色氨酸氧化后形成其代谢物犬尿酸。这个代谢酶之所以对免疫细胞，如T-细胞、NK细胞，活性影响很大，是因为免疫细胞相比其他细胞更依赖于细胞内的色氨酸浓度。因此，通过控制免疫细胞内部的IDO的表达就可以调节细胞内色氨酸的浓度，从而达到调节T细胞活力的目的。如果细胞内的色氨酸浓度不够，T细胞就可能停留在细胞生长周期的早期，无法进行分裂。从这个意义上讲，IDO也是一个重要的“免疫检查点”。

有意思的是，肿瘤细胞似乎也很会利用这一点来和免疫细胞斗智，以达到免疫逃逸的目的。大多数肿瘤细胞都会过度表达IDO，通过这个酶来加速色氨酸的代谢并由此造成一个局部色氨酸浓度下降的“微环境”。这就好像是在战场上给免疫细胞挖了一个“坑”。很显然，在色氨酸浓度较低的肿瘤区域， 免疫细胞的活力会下降，并直接影响到免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。

根据这个理论，如果采用IDO抑制剂，不但可以抑制肿瘤细胞过度表达的IDO，把肿瘤细胞在“微环境”挖的一个色氨酸的“坑”填上，也可以通过抑制T细胞内部的IDO，来提高细胞内部色氨酸的浓度。这应该是“一石两鸟”的结果，对于目前的肿瘤免疫治疗来说，加入关键的代谢抑制剂，也就会产生1+1>2的效果。

事实上，Incyte和NewLink Genetics两家公司的早期临床结果都很令人兴奋。Incyte在2016年底发布的结果表明，在接受了IDO抑制剂和PD-1抗体联合治疗后，有约60%的晚期黑色素瘤患者产生应答，总控制率（包括完全反应、部分反应和无进展）达到74%；NewLink的结果也不遑上下，产生应答的患者达到53%，总控制率达到73%。正是在这样的结果下，金融市场也非常看好这两家公司的前景。

新药研发路阻且长

然而就在上周，Incyte宣布他们的新药“易帕卡多”（epacadostat）和PD-1拮抗剂Keytruda联合用药，与Keytruda单独使用相比，并没有达到延长患者肿瘤无进展（PFS）的终点。同时有关专家也认为，临床继续观察总存活率（OS）提高的希望也不大。因此Incyte决定终止这一临床项目。

Incyte的这个Ⅲ期临床结果无疑是对IDO抑制剂领域的一次重大打击。Incyte 的股票当天下跌了25%。如果和2016年底的峰值相比，Incyte的股票下跌了近60%。位于同一战壕的NewLink的股票也因此价跌了近40%。和历史最高值相比，这家公司目前只剩大约10%的价值。 

新药研发的道路是艰难的，而市场是残酷的。然而，如果我们回顾肿瘤免疫治疗近百年来的历史，从备受打击的“科雷疫苗”，到单抗的研发；从备受质疑的“肿瘤新生血管”理论，到激酶抑制剂的诞生；从PD-1的三起三落，到现在IDO的失败，就会感到这次的失败并不一定是“最后的晚餐”。如果能够通过进一步分析这次临床结果，从中发现成功或者失败的原因，也许下一次临床试验就是一次“庆功的盛宴”。

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