编辑说：为了满足地区要求，采用不同的方法对相同特性进行测量，并不会增值；各种药典存在较小的地区性检测差异，需要额外检测或研究证明等同性，也不会提高产品质量或患者安全性

辅料对制药产品的质量、稳定性、耐受性、释放性能、局部给药和可用性（疗效和安全性）会产生潜在影响。在确保辅料质量和安全性方面，近年来各国法律法规对制药公司和辅料供应商提出了更高要求，重点仍然在风险评估，且各方已达成共识：确保辅料的安全性，辅料生产商和制药公司肩负着共同的责任。

各国辅料指南更新

目前，美国、欧盟、日本以及“金砖国家”（巴西、俄罗斯、印度、中国）以及韩国的监管机构正针对药用辅料，对现有的制药法律法规进行修订，或出台新的法律法规。在陶氏制药解决方案公司的全球监管事务宣传经理Priscilla Zawislak看来，各国药典越来越强调辅料的标准，不少法律法规产生的影响已经不限于产品在国内的生产。

2015年，欧洲药品管理局（EMA）颁布了有关辅料风险评估的规定，从2016年3月21日开始实施。2017年10月9日，EMA对欧盟委员会关于辅料标签的指南附件进行更新，将安全警示扩大到10种辅料，5种新辅料被添加到清单上。

近年来，FDA发布的一些指导性文件草案，如美国简略新药申请（ANDA）拒绝接受（Refuse to Receive）和适用性请愿书（Controlled Correspondence）指南就要求，药品生产商要详细讲述辅料在最终药品中发挥的作用及其与原料药产生的相互影响。在中国，关联审评要求已经纳入中国药典2015标准，并将在2020年版本中继续保留。

行业也一直在积极更新自愿性准则，以确保辅料的质量和安全性。2017年11月，国际药用辅料委员会（IPEC）联盟发布了最新的IPEC质量协议指南。今年早些时候，IPEC联盟还发布了更新后的辅料良好生产规范（GMP）和良好分销规范（GDP）指南，以及辅料风险评估指南。

各国对辅料的不同监管要求带来跨区域挑战，需要辅料供应商与客户紧密合作，尤其是辅料被归入药品或原料药规定时。巴西和印度对进口制药产品（包括辅料、原料药和成品药）剩余保质期的具体数量有要求。在这种情况下，保质期的确定将不同于进口到其他国家的原料药和药品。此时，原材料供应商和制剂生产商之间的公开交流尤为重要，因为如果不知道最终用途，供应商将无法帮助确保制剂是合规的。

随着更多的辅料规定向金砖国家和新兴国家扩散，陶氏制药解决方案公司开始与监管机构和客户进行对话，以解决这些差异。Zawislak认为，这些沟通渠道有助于人们深入了解辅料在制药产品中发挥的关键作用。

风险评估责任共担

除了关注辅料质量，近年来，监管机构还颁布多项新法规，防止原料药和辅料掺假，要求对生产工艺和检测实施更严格的控制。

辅料质量主要关注一些潜在来源渠道造成的污染，包括病毒、微生物和内毒素/热原污染物、传染性海绵状脑病（TSE），以及原材料产生的杂质，加工过程中产生的副产品和产品降解物。对于被认为是无菌的辅料缺乏消毒措施也是一个潜在问题。

这些问题可能由多种原因造成，包括缺乏生产辅料的专用设备或设施，生产环境控制不良，以及不适当的储存和运输条件等。

鉴于上述问题，监管机构开始要求辅料用户（如药品生产商）进行广泛的风险分析，针对高风险的情况实施规避策略，比如增加检测次数，或严控生产工艺和经销过程。2016年生效的欧盟指导原则要求，辅料用户定期开展更正式的风险评估。事实上，作为管理原材料和供应商资质的工具，风险评估已在全球更多地方成为标准。

修订后的IPEC-PQG GMP指南《2017 IPEC-PQG药用辅料良好生产规范（GMP）》于2017年5月发布，要求药品生产商对辅料实施风险评估，确定辅料生产满足GMP要求。据悉，该指南参考第三方标准（EXCiPACT和ANSI），辅料生产商可通过第三方认证，确认其生产满足GMP要求。

最近修订的IPEC质量协议（QA）指南强调：确保辅料安全性是辅料用户和供应商的共同责任。药品生产商和辅料供应商可通过质量协议，对质量要求和责任进行界定。

据巴斯夫制药和人类营养部门全球监管和外部事务总监Dominik Odenbach介绍，2009年发布的IPEC QA模板有助于加快辅料供应商和客户的谈判，减少与评审有关的工作量，以及所有参与方针对质量协议展开的讨论。

最新版本的质量协议指南增加了《生产商声明》（Manufacturer’s Statement）。近年来，从分销商处购买辅料的客户也需要得到辅料生产商的质量协议，但因与辅料生产商没有直接业务关系，只能签署一份三方协议。

《生产商声明》就解决了这个问题。这份声明明确了辅料生产商承担的质量责任，比如保持质量管理体系、遵守GMP要求、变更通知等，可附在分销商与客户的协议上。

检测方法与时俱进

除了地区法规差异，辅料供应链缺乏完整性和透明度，辅料质量具有可变性也是重要挑战。陶氏制药解决方案公司质量保证科学家Ann Gulau指出，标准制定和规格限量应该考虑检测方法的可变性。目前，许多检测方法比专著列出的规格限量有更大的可变性，这虽然不至于产生安全和质量问题，但会有大量材料因为不适于药品用途而被丢弃。另外，目前辅料释放性能检测数量有限，并且缺乏稳定性数据。

目前，大多数辅料检测都遵照药典方法，像辅料法律法规那样，因地区不同而有所变化。为了满足所有地区的要求，采用不同方法对相同特性进行基本测量，并不会增值；各种药典经常存在较小的地区性检测差异，这些差异需要额外检测或研究来证明等同性，这种额外检测并不会提高产品质量或患者安全性。

中国药典对辅料有专门要求，辅料生产商进入中国市场，可能要付出更高的成本。由于中国药典缺乏及时可用的正式的（并且因此具有约束力的）英文翻译，满足中国药典的要求，就要在辅料生产商发布的实验室建立分析方法并进行验证工作，这对非汉语实验室工作人员来说，是一项不可能完成的任务。此外，从技术和检测的角度来看，一些辅料专著提出了技术上无法实现的规格限量要求，或者要求实施技术上不可行的方法。

目前的许多检测方法需要更新。有些方法不但费时费力，还缺乏适当的敏感性，并且依赖于较老的分析技术，没有必要为了满足地区性药典而采用较老的限量检测方法。一些检测项目可能只是反映过去发生的事情，与患者安全没有任何关系，建议辅料法规更新的重点放在与安全性相关的项目。

比如从老旧的湿法化学方法转为使用电感耦合等离子体质谱法测定元素杂质，这种先进的分析技术发现，许多辅料并不含有让人担心的元素。美国查尔斯河实验室（Charles River Laboratories）高级科学总监Mario DiPaola建议，生产厂家多使用质谱法对杂质/污染物进行检测和特性描述，并采用具有高分辨率色谱柱的新型超高效液相色谱技术。

制药公司要为产品的整体质量和安全负责，因此会更严格地控制辅料质量和安全性，包括经销过程。而对制药行业的动态监管要以患者安全为最终目标，实现这一目标需要相关法律法规紧跟药品研发新技术和创新步伐。

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