“十问十答” 正解一致性评价

距离“289品种”2018年年底的一致性评价大限不到半年时间。但是，目前对于仿制药一致性评价的一些热议观点，却并非行业正解，并且极易引起误导。笔者作为一个在中外药物制剂行业摸爬滚打几十年的“老药工”，对以下十个容易误读的相关问题进行解答。

原研药VS仿制药

原研药与仿制药哪些是必须一致的？哪些可以有所不同？

答：首先我们应该明白，大部分药物之所以能够起作用，是由于其化学分子进入人体被吸收和代谢后，在体内血液中形成一定时间内的药物浓度，然后再根据各自的作用位点来治疗疾病；另有一些局部作用的药物则不需要达到全身的血药浓度。但是，都是特定的药物达到特定的浓度对应于特定的疾病治疗。

原研药的发明是为了找到在一定的浓度下能对一定的疾病起治疗作用的新化学分子，其研发通常需要花费10年左右的时间和10亿美元以上的投入。

而仿制药则是在原研药专利期过期后上市，并必须与原研药具有完全相同的化学活性成分和剂量、给药途径、血药浓度、作用以及适应症，但在形状、释放机制、非活性辅料成分等方面可以有所不同。由于仿制药厂不需要前期对寻找新化合物的大量投入，所以仿制药的价格可以大大低于原研药。

　　　

1984年美国颁布的《药品价格竞争和专利期恢复法》（公法98-417，简称Hatch-Waxman修正案）的主要意义是什么？

答：其主要目的是为了鼓励制药企业生产仿制药，而并非只是创造了仿制药现代审批体系。

在1984年之前，美国市场上仅有约35%的销量最佳的药品有仿制药竞争，而且多数仿制药的市场分配额也非常小。也就是说，在1984年FDA仿制药管理改革以前，仿制药产业几乎是不存在的。

面对昂贵的专利处方药和不断增加的医疗保险费用，美国公众不断呼吁政府建立一个有效的法规管理体系，促使仿制药品尽早上市，使公众可以在有选择的情况下买到价格合理的仿制药。

为促进创新药的研发，美国国会提议至少应补偿由FDA审批而造成的时间延误；但同时仿制药企业强烈反对延长专利保护期。更是出于需要仿制药竞争以减小美国医药开支的考量，美国国会在1984通过了《药品价格竞争和专利期恢复法》这个“两全其美”的法案，对创新药和仿制药的并存发展建立了一种有效的法律机制，即在刺激创新药继续研制发展的同时，给仿制药创造更好的上市机会。

　　　

在英国、法国、意大利等国家，如果医生开具的处方为原研药，则不允许以仿制药替代？

答：正确的表述应该是：医生开具的处方药如有商品名则不允许替代。因为在那些国家，有的仿制药也有自己的商品名。

如果仿制药的质量过硬，以仿制药替代原研药的治疗效果是无需担心的。欧美市场几十年的经验就是很好的例子。而且合格仿制药的大量使用，会帮助国家节省医疗开支，在对医疗经费投入有限的情况下，扩大国家对基础药物涵盖的数量。

为什么强调“对标高标准”

国产仿制药的差距在哪里？

答：我国药监部门于2007年提出仿制药需要做一致性评价，2015年7月22日发布《关于开展药物临床试验自查核查工作的公告》启动临床自查，可谓注册门槛提升的标志性分水岭。此前审批上市的仿制药质量堪忧，主要原因是在开发过程中，对生物等效性（BE）这一最为关键的指标没有把控好。

　　　

药物吸收程度是否BE试验中的关键指标？仿制品的吸收程度能够达到参照品的80%，是否就能认定二者生物等效？

答：对于这个问题，需要理解什么才是“通过生物等效性试验”。美国食品药品管理局（FDA）对通过生物等效性的定义是：从所申报药物的吸收率和吸收程度来看在相似的实验中，相同的单剂量或多剂量对于病症治疗的成分、药物的吸收速率和程度没有显示出显著差异。其具体数值是：生物血样的检测值（由于人体的复杂性，检测值允许+/-15%的误差）经过复杂的数理统计后得到的最大血药浓度和吸收代谢的血药总量这两个参数的值为原研药的80%～125%之间。我国药监部门也采纳相同的标准。

同时我们知道，药物在一定的给药途径下，吸收程度都有一个基本固定值，但吸收速率可因技术水平的不同而变化，不同的药物要求不同的吸收速率。不合格的药物的两个参数都会落在80%～125%之外。

而若故意采取对仿制对象的合格指标下限进行开发，其实际难度与瞄准在100%相同处的开发难度相等，因为要确保控制在下限处也并不是一件容易的事。就像射击一样，保证枪枪“十环”靶心和保证枪枪6点钟位置“六环”的难度几乎是一样的。高手能“指哪打哪”，否则就是“打哪指哪”了。

　

为了节约成本，仿制药生产企业有可能取仿制对象的合格指标下限进行开发。是否可以这么理解：假设第一个仿制药的吸收程度可达原研药的80%，第二个仿制药以第一个仿制药为仿制对象，那么其吸收程度与原研药相比可能只有64%？

答：“假设第一个仿制药吸收程度可达原研药的80%，第二个仿制药以第一个仿制药为仿制对象，那么其吸收程度与原研药相比可能只有64%”，这在实际中并不存在。

按其推论，也可能出现125%×125%的结果，这是否就意味着仿制品比原研药更好呢？而其实这种做法是不被允许的，现实中被仿制的目标一定是国外原研或进口地产化的产品，合规的情况下，从未有过对仿制药再仿制的案例。

除了从审批层面要求通过一致性评价，如何促使整个行业对标高标准？

答：目前我国生产的绝大多数药物都是仿制药，绝大多数仿制药都还没有对照原研制剂进行严格的一致性评价，但是都已在实施日程上和过程中，而且已有几十个药品通过了一致性评价并上市销售。

笔者认为，能通过一致性评价而生产相同高技术含量和高质量的药品并不容易，更值得关注的是药品生产背后的一整套质量管理体系建设，仍然需要监管部门按照新的法规要求加强监管，促使全行业全面对标高标准、高要求，促使行业自律文化的真正形成。

纠偏几个常见错误认知

BE试验使用健康受试者是否可能产生误差？对试验参与人数有何具体要求？

答：BE试验使用健康受试者可能产生的是系统误差，不应与真实世界的患者研究对立起来。科学工作者都知道，科学实验的系统误差是允许存在的，而且不会影响实验的方向判断。

有些同行把BE试验参与人数具体要求为18～24例，这是错误也不符合实际情况的。在我国药监局已成为ICH（人用药品注册技术要求国际协调会）管理委员会成员的形势下，所有的BE人数是需要按照药物本身的体内变异性来计算的，有的项目已达到了上百例受试人数。

如何看待仿制药原料相关的物质和晶型等一系列问题？

答：仿制药原料的相关物质和晶型等，在ICH的框架下都是有严格要求的，药物申报中的CMC（药品的化学、制造和控制，简称CMC）部分就是为了解决和控制这些可能的问题。

对辅料的相互作用及制备工艺的认识，也正是目前制剂工业需要解决的难点，达不到要求的仿制药是不可能通过一致性评价的标准后获批上市的。

仿制药和原研药的片剂硬度、辅料及制备工艺上有一定差别，但溶出度是否有差别？此外，老年患者对仿制药和原研药是否会产生不同的反应？

答：目前有观点认为：仿制药和原研药的片剂硬度、溶出度、辅料及制备工艺上有一定差别；在老年患者中，由于生理机能的退化和疾病的影响，不同制剂在体内的过程也可能产生显著性差别。

上述推论性的观点存在“似是而非”的问题，且无实际临床数据可支持。

仿制药和原研药的片剂硬度及辅料和制备工艺上的差别确实存在，但都由溶出度和溶出速率作为衡量标准。好的仿制药的溶出度和溶出速率是必须与原研一致的，不能有差别。就像从两个都满载了溶液的容器中取液，其容积相同但形状不同，只要其各自的溶液排出速率相等，任何时间点的已排出量和剩余量则永远相等。

至于老年患者对药品的反应，会同时作用于原研药或仿制药，不可能有选择性地单边作用。

 （作者系安博贝瑞制药公司总裁、原Teva北美制剂研发中心副总监）

此内容为《医药经济报》融媒体平台原创。未经《医药经济报》授权，不得以任何方式加以使用， 包括转载、摘编、复制或建立镜像。如需获得授权请事前主动联系：020-37886610或020-37886753；yyjjb@21cn.com。