试验用药全程工艺开发生产质量动态升级

《临床试验用药物生产质量管理规范》近日公开征求意见，旨在鼓励研究和创制新药，规范临床试验用药物生产。新药研发自确定候选新药后，从原料药（API）的药学研究开始，经毒理批制备、IND申报，随后推进Ⅰ~Ⅲ期临床试验和工艺验证，最后通过NDA完成新药上市，全过程和API的生产质量密切相关。业内普遍认为，新政征求意见，围绕临床试验用药，尤其对API的质量管理、控制、设施与设备、生产、文件等提供了更加贴合国际惯例的监管指引，有利于中国创新药监管尺度与国际接轨，推动制药产业研发进程。

工艺研究控制风险

基于研发效率考虑，由于研发早期提供的API主要用于毒理研究，并不需要完整的处方开发，所有研究围绕毒理学研究和I期临床时方便给药即可，因此必然追求越快越好，成本不是主要考虑因素，只要药化路线能够实现毒理批合成，工艺研发部门就会采用。

然而，随着项目的推进，工艺部门会根据企业战略和实际需要设计全新的合成路线，开发合理生产工艺来满足从Ⅰ~Ⅲ期临床批与商业批的需求；同时，制剂部门也会以最简单的形式给药完成毒理研究，然后不断完善处方工艺研究，开发出商业化的制剂工艺。

《征求意见稿》第二十五条提出：新药工艺开发期间，应当根据研发阶段逐步确认关键步骤和关键工艺参数，并对生产进行过程控制；随着对药物质量属性认识的深入及生产过程数据的积累，建立受控的工艺参数及其可接受的范围。

在第76期同写意论坛——新药中美双报法规与实践活动中，Advaxis公司法规事务监管执行总监杜新坦言，无论中国还是美国，监管部门对药品质量最为关注，特别是全新药物，药物中有哪些杂质，申请人对工艺和杂质研究了解程度如何，这是监管部门担心的焦点。“美国对杂质的要求会分阶段，I期不是很严格，如果能研究出来更好，但到Ⅱ、Ⅲ期，尤其是NDA申报时，杂质必须清楚可控。”

“杂质本身和质量控制直接相关，只有知道杂质是什么，才可能搞清楚杂质来源，才能进行质量控制；弄明白杂质结构，同样有助于判断潜在风险。”杜新建议，虽然毒理批如果100%原料药没有杂质就不需要鉴定，可一旦在临床批发现两三个杂质，这批药物就不能推进临床试验。因此，毒理批的API设计非常重要，不能“太干净”，还是要有一些杂质。

精鼎医药研究开发（上海）有限公司咨询部门副总裁张明平进一步表示，在新药Ⅰ期临床申请过程中，申请人首先应当声明原料药或制剂的化学性质、生产过程是否显示出任何潜在的人体风险信号，如果出现上述信号，应对潜在风险信号进行讨论，并阐述为监测该风险计划采取的措施步骤，或对该信号不予以考虑的原因进行分析。

灵活变更谨慎处理

全新的产业升级环境，迫使临床和注册申报围绕CMC (chemical, manufacturing and control,化学、制造和质量控制)标准的理念必须趋同。新药开发围绕原料药合成工艺研发（Process R&D），本身就是一个不断改进、完善的过程。

和记黄埔医药（上海）有限公司资深副总裁吴振平指出，以美国为例，开展早期临床灵活度很大，I期试验经常采用非常简单的制剂试做。“因为早期临床试验成功率很低，把试验用药压片、灌胶囊意义不大，中国还是存在一些差别；在美国，药企经常会把API粉末直接装在瓶子里，连同溶液一起送到试验机构，按照试验SOP混合就给受试者使用，因为早期临床对药物稳定性要求并不高。”

可喜的是，《征求意见稿》原料药附件已经从政策端提供了新思路，第三条指出：临床试验用原料药的生产应当与使用该原料药的临床试验药物的研发阶段相适应，

其生产工艺和质量控制可随着对工艺的深入理解及临床试验的进展而作必要的调整。

吴振平提醒，有些企业的临床申报批和毒理批是一起的，该批次的生产工艺一定要有代表性；而临床批的质量要求会更高，对纯度杂质都会提出要求。“生产工艺在I期、Ⅱ期是可以改变的，但改工艺要和监管部门解释清楚，证明修改工艺但质量依旧保持一致；Ⅲ期通常不会再修改工艺，因为是大规模的有效性试验，修改工艺，监管部门有理由质疑产品试验数据的有效性。”

《征求意见稿》也充分考虑到这一点，第七条明确指示：涉及临床试验用药物生产场地/车间、处方工艺、生产规模、质量标准、关键原材料等的所有变更，应充分评估变更对临床试验用药物带来的安全性风险，所有变更研究均须保留完整记录，确保可追溯性。

此外，专家表示，申请人应当重视并主动向监管部门介绍拟进行临床试验用制剂与动物毒理试验用制剂，二者在化学和生产方面的差异，因为这些差异会影响申请人对研究药物继续推进人体临床试验安全性结论，如果二者存在差异则需要讨论差异可能对制剂安全性方面造成的影响程度，如果二者无差异也应当进行必要的说明。

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