带着创新思考快速切入国际竞争

前段时间，国家药品监督管理局发布2018年第29号公告，暂停销售使用印度素帕医药保健有限公司（Shilpa Medicare limited）盐酸氨溴索（英文名：Ambroxol Hydrochloride；进口药品注册证号：H20160465），原因是在药品境外生产现场检查过程中，发现该企业存在质量保证体系不能有效运行、工艺验证及方法学验证不充分、防止污染和交叉污染措施不到位等生产管理、质量管理方面的问题，不符合我国《药品生产质量管理规范（2010年修订）》要求。

笔者在美国FDA网站查询发现，上述企业在FDA注册了4个场地，其中2个为API生产场地，1个制剂生产场地，1个研发基地，成功取得注射用阿扎胞苷粉针、卡培他滨片等2个仿制药上市许可，提交了31个原料药DMF文件。查询EDQM网站发现，其拥有11个有效CEP证书（不包括2个主动撤回的CEP证书），说明该企业规模不小，颇有实力，目前产品以抗肿瘤类原料药为主。其中，盐酸氨溴索的CEP证书现行编号为R1-CEP 2004-201-Rev 03，最后更新日期为2016年11月29日。

无独有偶，在此之前的一个月，国家药监局还发布了《关于暂停销售使用印度太阳药业有限公司注射用亚胺培南西司他丁钠的公告（2018年第21号）》。据了解，印度太阳制药于2015年3月收购兰伯西实验室后成为印度制药大佬，是全球第五大仿制药公司，主要业务集中在心血管、消化道、癌症、呼吸道、精神等疾病，以及诸如糖尿病等慢性疾病药品生产领域。他们在所涉及的各领域均处于领先地位，还曾被重要客户评选为全球最佳制药公司之一。

此外，更早的时候，2017年11月初，原CFDA发布的当年第133号公告，曾暂停销售使用印度Enal Drugs Pvt.Ltd.雷贝拉唑钠原料药。

暂停销售启示

在笔者看来，印度部分制药企业受到禁售限制至少说明了两个问题：第一，中印两个制药大国尽管都以仿制为主，互补性不是很强，但由于各自体量的关系，相互交往非常密切。从某种角度讲，在仿制药方面，印度值得我们学习。有业内朋友统计，按照药品单位制剂数量计算，美国药房发出来的药品80%是印度制造的，按销售额计算约占40%。

第二，印度药品的质量有时也确实不那么完美。以前文提到的太阳制药为例，其Vadodara制剂生产基地曾在2014年收到美国FDA的警告信；2015年， Halol基地又收到了FDA警告信；2017年11月，由于产品被短帚霉污染，企业主动在零售级别（II级召回）召回了两批500mg/5mL的盐酸二甲双胍口服液。

扩大规模≠提升质量

从印度经验可以看出，简单地扩大企业规模，质量未必一定随之提高。除了太阳制药，印度第二大制药商雷迪博士实验室有限公司也曾在2015年收到美国FDA的警告信。2016年9月，全球制药巨头迈兰因制造设施存在缺陷被警告；2017年4月，迈兰再次收到警告信。类似的，近年来中国的某些药企也收到过欧盟药监部门的警告信。当然，提高制药行业集中度是没问题的，需要改变散、小、弱的局面，但如果只是简单靠规模扩张，显然并不能解决关于药品质量的所有问题。

此外，不要认为只有解决了所有问题才能到欧美法规市场上去竞争。印度制药企业不是那么十全十美，已经取得了巨大的成就，中国本土企业也应有信心，敢于带着问题去拼、去闯，在国际竞争中积累经验，关着门“盲人摸象”，永远也解决不了所有问题。

笔者有位朋友几年前开发一个原料药，化合物专利2019年到期，目前国内、欧美均只批准了原研一家的制剂上市，所以他总想着工艺还要继续优化，质量还需要继续提高，等一切完善后再推向市场更好。结果现在到市场上一看，那些准备仿制的制剂厂家都找好了原料药供应商，已经采用别人的原料进行处方工艺开发、稳定性试验等研究了，这时再想抢夺市场高地已经有点晚了。

企业上市产品当然应该满足客户的各项需求，符合相应的质量要求，但不可能没有任何瑕疵。只要抱着为客户服务的心态，在没有重大缺陷、不影响客户上市进程等利益的情况下，先抢占位置，再有计划地不断提高是完全可行的。

鼓励更多优质仿制药上市

通常来说，印度制药企业的药品仿制分为3个目标阶段：一是仅在国内销售，二是出口到孟加拉等专利保护不是非常严格的国家，三是出口至欧美等法规规范市场。我们经常讲，印度不太重视药品专利保护，经常使用强制许可进行强仿，这在《我不是药神》影片中表现得非常突出。但这种情况我们也是知道的，专利具有地域性，印度专利管理部门、法院只能管到印度，强仿产品市场肯定只限于本国，或者其他没有专利保护或也进行了强制许可的国家和地区，不能销售到没有同样进行强制许可的欧美等市场。当然，毫无疑问，通过强仿，产品提前上市，肯定为专利到期第一时间抢占市场提供了便利条件。

根据FDA的《ANDA提交质量管理规范》，注册申请人给FDA的专利申明分为三种：1.该专利已过期；2.在专利过期前不上市销售；3.该专利无效、无法执行或制造、使用或销售申请提交的新药并不侵权，目的都是鼓励仿制药尽早上市。我国制药行业还是以仿制为主，建议今后出台更多鼓励优质仿制药尽早上市的举措，促进药品市场繁荣，让患者有更多的选择。

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