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丙肝药研 “前人栽树,后人乘凉”

发布时间:2018-10-26 19:49:23作者:王建新来源:医药经济报

丙肝药研“前人栽树,后人乘凉”


抗丙肝药物研发最近两个月可以说是大事连连。

5月31日,国家药品监管局批准美国吉利德科学公司的丙通沙用于治疗感染基因1~6型慢性丙型肝炎病毒(HCV)成人患者。紧接着,6月13日,国家药品监管局又批准浙江歌礼公司开发的抗丙肝1类新药戈诺卫上市,从而结束了中国没有自主研发丙肝药物的历史。

世界卫生组织2015年的统计数据显示,全球约由1.5亿人感染丙肝病毒,而中国丙肝病毒感染人数估计在1500万~4500万人。

“非A非B”

要介绍丙肝病毒的发现和治疗性药物研发的历史,必须从我们熟悉的乙肝病毒说起。

1963年,美国科学家 Baruch Blumberg和他的研究团队从一名澳大利亚原住民的血液中发现了一种特殊的抗原,他把这个抗原称作为“澳抗”。又经过四年的不懈努力,他们发现这个抗原来自于引起肝炎的一种病毒。因为当时认为这种抗原是通过输血(Blood)产生的,因而这个首次发现的人类肝炎病毒便被命名为“B型肝炎”。1970年前后,同一个团队再次发现了另一种通过传染导致肝炎的病毒,这次他们把新病毒命名为“A型病毒”,并从此开始了肝炎病毒的罗马字母系列命名法。而在中国,则以甲乙丙丁来命名这些病毒。

甲型和乙型肝炎病毒的发现,回答了当时85%~90%临床病人的问题。但是,仍然有10%~15%的输血病人所患肝炎与甲型和乙型肝炎都不同,这类肝炎被称为“非A非B型肝炎(Non-A/B hepatitis)”,而可能引起这类肝炎的病毒则被称为“非A非B型病毒(Non-A/B virus)”。

“非A非B病毒”性肝炎也是一种严重的传染病,美国疾病防治中心(CDC)便领头开始了研究工作。其中一个突破是Dr. Daniel W. Bradley的工作。他将临床收集的患者血清样本,转染到黑猩猩身上,形成了一个可靠的动物模型。并且同时开始与远在美国加州的一个以研发乙肝著名的新型生物科研公司凯龙(Chiron)公司展开了合作。

“栽树者”Chiron

参与这项研究工作的Chiron团队中包括了病毒学家Dr. Michael Houghton 和两名来自台湾的华裔科学家Dr. George Kuo和Dr. Qui-Lim Choo。在没有任何关于病毒信息和手段的情况下,Dr. Kuo决定采用患者血清中提取的抗体来“钓”被感染的大猩猩血液中的病毒。努力加上幸运,Dr. Kuo最终在大猩猩的血液中“钓”出一片现在被称为NS4的蛋白以及相应的基因片段。

从这一小片基因信息中,Chiron团队通过生物工程方法,人工表达了第一个源自“非A非B”病毒的蛋白,为新药研究提供了第一个分子靶点。同时,Chiron团队也通过一种在今天也许可以戏称为“且走且钓”(Walk and Fishing) 的测序方法,进一步发现和重组了其他几个关键病毒蛋白。在被证实是引起“非A非B肝炎”的病原体后,这个新病毒则被命名为“C型肝炎病毒”,即“丙肝病毒”。

在B型肝炎病毒发现后数年内,第一个预防型乙肝疫苗就诞生了。甲肝疫苗的开发时间就比较长,直到上世纪90年代才被FDA批准。而丙肝疫苗的研发更加困难,在该病毒发现后近三十年的今天,世界上依然没有一个丙肝疫苗接近于被批准。一个主要问题在于丙肝病毒的变异太大,现在我们知道的就有6种不同的基因型和多达50多种亚型。一个好消息是,目前有数个HCV疫苗(包括预防性和治疗性疫苗)在开展临床试验。这些临床试验有望在近几年内获得结果。

当Chiron公司发现丙肝病毒时,笔者刚刚做完博士后,加入澳大利亚一个被认为是发明“组合化学”的创业公司Mimotopes,当时完成的一个重大项目就是世界上首次通过组合化学合成解析了HCV的主要抗原表位。转入Chiron公司后,笔者的一个主要新药开发项目也是小分子抗丙肝药物。

遗憾的是,作为首个发现HCV病毒、首个解析病毒抗原表位、首个获得重组蛋白、首个建立体外检测方法的公司,Chiron公司自己并没有率先研发出丙肝疫苗或小分子药物。

“前人栽树,后人乘凉”,所有我们今天在攻克丙肝的征途上取得的成绩都源自于Chiron那一段丙肝病毒基因序列的发现。


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