精查！药品注册生产人为风险源

药品安全风险的产生，除药品本质属性的固有因素外，人为因素也是重要的风险源。这里所说的人为因素，不是指人对药品的认知能力及对药品试验、生产过程中固有安全风险的防范控制能力，而是指故意违反法律法规规定，违背药品研发、生产规律及技术要求的人为行为。人为风险源无疑将药品固有的风险几何级放大，并制造了新的风险。

笔者分析近几年发布的《药品检查报告》，结合基层执法检查，总结出各类检查中发现的问题所涉及的主要人为风险源。

注册数据的真实性

如果数据无法溯源将会导致数据的真实性存疑。虽然经过临床试验数据核查专项整治，上述情形已经大为改观，但这种问题仍然存在。无论是在药品注册，还是在仿制药质量和疗效一致性评价中，数据真实性问题都有不同程度的表现。

数据存疑的基本表现是：数据是完整的，符合注册或者一致性评价的形式要求，但追溯起来可能原始记录不完整，或过程缺少内在关联，或难以逻辑推导等，缺少科学完整的可以支撑和证明数据成立的文件体系。

在没有证据证明之前，检查者虽不能作出数据造假的判断，但在被检查者无法对存疑作出合理解释前，至少存在数据造假的可能。即便不是全部、系统造假，也有可能部分、个例造假。数据是人做出来的，数据真实性存疑，除了参与人存在能力不能及的可能性外，不排除人为造假的可能。

数据真实性存疑所产生的风险是：此药可能非此药，彼药可能非彼药，其药品安全性和有效性处于一种不可知不可控的状态。

处方投料的一致性

药品生产的投料与标准规定的处方不一致，却能使最终产品满足法定的质量控制标准，应该说是药品生产企业钻了药品标准不完善的空子，利用标准的漏洞倒推投料配方，使其在不按标准规定的处方投料的情况下，最终产品仍能达到按标准检验合格的要求。

这种行为虽经多轮治理后有了质的好转，但在检查中仍时有发现。主要表现为：在投料中不加或者少加贵重药材或者提取物，用提取物代替原料药，擅自增加或者减少、更换辅料等。

这种擅自调整处方的行为具有明显的主观故意，如此生产出来的药品，其安全性、有效性难以得到基本保证，必然存在巨大的质量风险，而这个风险的风险源就是企业的行为实施人。

工艺规程的符合性

实际的生产工艺与注册批准时的要求不符，是药品生产企业多年来常改常在的顽疾，几乎每年检查都有一定量的发现，不同的只是多与少、轻与重的程度差异。

擅自更改生产工艺的原因很多，不管哪种原因的更改都是人为操纵的结果，属于企业的故意行为，都是人为制造风险。因无法生产进行的更改，由于注册数据不真实，按注册批准的工艺无法生产出达到标准控制要求的产品，不得不对注册批准的工艺进行调整；为降低生产成本进行的更改，如外购原料粗品生产本企业原料药，药材直接粉碎进入制剂工序投料，用原粉代替提取物等等，甚至一些中药饮片生产企业抛开批准的生产工艺，直接外购饮片进行分包装。

经注册批准的生产工艺既是药品法定的生产流程，也是保证药品达到标准控制要求并有效弥补标准缺陷的控制过程，未经批准擅自更改，无疑是人为增加了药品安全有效的风险系数。

生产记录的完整性

药品批生产记录是对药品从投料到检验合格入库全生产过程的完整记载，生产一批次的药品，理应只有一套能够还原生产过程、进行质量追溯的批生产记录，应当具有唯一性。但批生产记录不规范、不完整、不唯一、不能真实反映药品生产过程等问题始终存在。

一是记录不实时。不是按生产过程中的实际发生时间实时记录，而是事后补记，更有甚者是在药品生产检验合格后，再按注册批准的生产工艺要求制作、补记、完善批生产记录，使之达到监管部门的要求。

二是签名不真实。补签代签的现象比较严重，或签名不实时、或签名人不是实际岗位操作人、或签名人不是实际记录人。

三是阴阳记录。生产一批次的药品却制作出两套甚至多套内容不一的阴阳批生产记录。一套企业自用，相对比较真实，但多满足于物料平衡和成本计算；一套用于应对监管部门检查，形式上力求满足监管部门的要求，但真实性存疑；还有的有第三套，将一个批号的药品做成多个批号，当药品因抽检不合格时，专门用于应对监管部门的行政处罚，以减少上缴罚没款的数量，降低应当承担的法律责任。

当批生产记录因人为因素背离药品生产实际时，批生产记录存在的风险就会因不再具有追溯药品质量的能力，而使得造成的危害后果难以缘批生产记录从生产过程中查找到原因。

检验报告的可信性

检验报告是判定药品质量、证明药品是否符合药品标准的具有法律效力的文件，理应按照标准规定的检验项目、检验方法和判定标准进行检验，并出具科学、准确、可信的报告。汇总近年各类检查中发现的检验过程中存在的一系列问题，对于检验报告得出的结论能否作为判定药品质量的依据、放行药品的证明，其可信性值得怀疑。

检验风险的人为因素主要表现在：擅自更改检验原始数据；调整电脑时间，以事后检验仪器生成的数据冒充实时检验数据；检验无仪器使用记录，或者检验时间与仪器使用记录时间不一致，无法证明是否检验及检验结果的真实性；药品检验不合格不发报告，而是在同批产品中再次抽检，直到检验合格为止再发合格报告；部分检验岗位的人员不熟悉所在岗位检验仪器的操作技能，却有使用仪器进行检验的原始记录和签名等等。

上述种种情形无疑都是人的刻意行为，当人为因素使得检验报告不可信时，原本作为药品生产企业最终质量把关的检验人员却成为药品安全有效的风险源。

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