寻找患者：基因靶向抗癌药的商业化挑战

制药巨头们正致力于开发一种能够彻底改变治疗策略的新型抗癌药物，但是他们面临的一个特别的挑战是：寻找患者。

这种新药是通过作用于罕见的基因变异的靶点来治疗肿瘤——存在这种基因变异会促进肿瘤组织的生长。在美国，每年有1500~5000名患者的肿瘤中可发现这种基因异常。拜耳（Bayer）在这场竞赛中处于领先地位，估计年底前其新药就可以上市。同时，罗氏（Roche）也在加紧布局。

基因检测恐难广泛应用

TRK融合基因检出率仅1%，而当前基因检测费用多达数千美元，高成本可能导致医生不会广泛安排患者进行基因检测

拜耳去年11月花费15 亿美元从Loxo Oncology公司获得Larotrectinib的销售许可权，后者已向美国FDA提交了申请，正常情况下会在11月底之前收到答复。在拜耳这项交易达成一个月后，罗氏也同意支付17亿美元用于购买生物技术公司Ignyta在研的一个同类的实验性药物，但这个产品在开发进度上略微落后，目前罗氏仍在对其开展研究。近日，罗氏还同意斥资24亿美元收购基因检测公司基础医学（Foundation Medicine）。

上述两个药物针对的靶点都是TRK融合基因。TRK即原肌球蛋白受体激酶，当它与其它基因融合后可以使TRK蛋白异常表达从而刺激肿瘤生长。Loxo公司首席业务官Jacob Van Naarden称，寻找患者十分困难是其选择与拜耳合作开发larotrectinib的原因之一。Van Naarden表示，肿瘤医生通常关注某一特定区域的肿瘤，很少有根据基因检测和分子分型来定义肿瘤的临床实践，甚至许多医生从未听说过TRK融合基因。

对于这类新药而言，意义不仅仅在于其自身商业化的成功：随着拜耳和罗氏在患者中加紧推广基因检测，这可能有助于彻底革新癌症诊断的方式，并且同时又能销售利润丰厚的新药。检测数十种或数百种基因融合和基因突变获得的数据将帮助医生通过特定基因突变类型来定义肿瘤，而不仅仅是根据肿瘤的位置来进行分类，比如当前因为肿瘤是在肺、胰腺或者乳房就相应分类为肺癌、胰腺癌和乳腺癌。

不过，除非医生和保险公司接受昂贵的、与新药相关的基因检测，否则这类新药很难获得商业上的成功。医生可能在检测100多个病人的DNA后，才能筛选出一个潜在的符合用药需求的肿瘤患者，而为此每个病人都需要花费数千美元。

Instustut Gustave Roussy医学肿瘤系的Fabrice André教授指出：“患者是否有可能获得这种治疗，实际上归结于医生是否决定做这项基因检测，而医生对于给病人开具这项在人群中阳性率（检出率）只有1％的检测会持什么意见？”

虽然这个基因突变可以出现在许多类型的肿瘤中，但在每个类型的肿瘤中发生率非常低，因此医生通过给每个病人进行基因检测来决定是否开处方是很难做到的。且这种先进的基因检测分析，目前仅在学术医疗中心才能实现。在发展中国家，要获得遗传图谱的分析就更受到条件限制。

David Hyman是纽约Memorial Sloan Kettering癌症中心药物前期开发部门的主管，也是参与Loxo公司新药的有效性研究的首席研究员，他表示：“当把所有因素都考虑进来后，就会发现开发这类药物的挑战是不断出现的。”目前，市场上广泛使用的商业化基因测序的成本很高，每位患者在1000~3000美元左右。

药企积极推动基因检测

游说医疗团体将基因检测写入临床指南，同时与检测机构沟通，将与自己药物相关的基因包含在检测内容中

Memorial Sloan Kettering癌症中心为每个晚期肿瘤患者提供基因检测，不论其医疗保险是否能报销。在Hyman看来，当抗癌药的每月花费远超过基因检测时，找出哪些患者最有可能受益于新药，是药物最有价值的部分。

拜耳肿瘤部门负责人Robert LaCaze表示，通过检测发现对病人最重要的基因融合和突变，并说服保险公司支付检测费用，这对任何开发靶向药物的公司是非常有利的。他认为现在时机正好，因为如果有针对这些可检测出来的突变的靶向药物，推动用药前的基因检测会变得更加容易。

拜耳将游说一些像美国国家综合癌症网(NCCN)等医疗团体，希望他们制定相关的临床指南，推荐医生给一些罕见癌症的患者进行融合基因的检测，如某些儿童型肿瘤和骨肉瘤。同时，他们也在与医疗中心及诊断公司进行沟通，以确保在后者的基因测序中包含选择靶向药物所必须的基因突变位点的检测。“我们首先在肿瘤治疗中心提高这种意识，然后再推广到其它医疗机构，这是一个逐步完成的过程。”拜耳制药部门主管Dieter Weinand表示。

虽然互为竞争对手，但拜耳与罗氏最终可能会互帮互助，因为双方都在推动基因检测以开拓市场。

基础医学公司在3月份取得了重大的突破，因为美国政府提供的保险Medicare和Medicaid同意报销基因检测费用，其中包括TRK融合基因。拜耳合作伙伴Loxo也正在与Illumina公司合作进行一项检测，可以实现用单个组织样本检测170种不同的基因。

罗氏（Roche）首席医疗官Sandra Horning表示：“我们的总体目标是为更多的患者提供包含更多基因的检测，并使检测结果对靶向治疗的选择更有指导价值。”

一种新型抗癌药物的出现可以改变医生定义肿瘤的方式，这已有先例：罗氏20多年前首次推出其最畅销的乳腺癌药物赫赛汀（Herceptin）时，当时很少社区肿瘤医生知道要检测患者HER2的表达情况来决定是否使用这个药物，但现在大家都知道检测HER2表达水平对疗效和疾病预后的判断价值是非常重要的。

编译/廖联明 来源/彭博社

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