靶点泄密：新药研发创新度意外下滑

当肿瘤免疫蒸蒸日上，新发现的靶标蛋白数量却降为75个，远低于前两年

通过对在研药物作用机制的分析，可深入理解企业药物研发的开发策略以及新的疾病治疗方式。

【热门机制】

新增机制均与癌症相关　　

从在研药物的作用机制来看，目前排名前五位的作用机制包括免疫刺激剂（数量为1501个）、肿瘤免疫疗法（1332个）、免疫检查点抑制剂（211个）、免疫抑制剂（208个）和血管生成抑制剂（169个）。

肿瘤免疫疗法为2015年初新增加的作用机制分类。该类别药物主要通过激活人体自身免疫系统来杀灭肿瘤细胞，而传统化疗则直接作用于肿瘤细胞。肿瘤免疫方法类别的在研药物数量，从2016年的399种增至2017年的889种，增幅高达123%。2018年，肿瘤免疫方法在研药物数量进一步增长至1332个，同比增幅为49.8%，但实际药物增长数量（443个）与2017年增长数量（490个）相似。

尽管已连续两年大幅增长，但肿瘤免疫疗法仍未出现泡沫破裂风险的迹象。该类药物中，仅有1.6%的药物完成了临床研究，行业发展前景值得期待。

在排名前五位的作用机制中，排名第三位的免疫检查点抑制剂为今年新增的作用机制。免疫检查点包括CD27、CD28、CD40、CD137和OX40等分子。免疫检查点抑制剂在炎症治疗和促进抗肿瘤作用方面发挥作用。与免疫检查点相关的作用机制还包括免疫检查点刺激剂，该类药物也是首次在作用机制分类TOP25列表中亮相，目前位居排行榜第22位，在研药物数量为63个。

在TOP25中，另一个新增药物类别为放射性药物，其在研药物数量为108个，排名位居第十位。这类放射性药物通常是将放射性同位素物质与靶向制剂（例如，单克隆抗体）相结合，并作为诊断或治疗药物来使用，目前其应用主要集中在肿瘤学领域。事实上，在作用机制TOP10排名中，除排名居第九位的阿片μ受体激动剂主要用于疼痛治疗外，其他类别药物的作用机制均与癌症相关。

【靶标数量】

新增靶标数降至十年均值　　

从药物作用的靶标蛋白来看，截至目前，已经确定的靶标蛋白数量累计已达2849个。在当前的研发管线中，所有在研药物所涉靶标蛋白共计1657个，与去年数据（1672个）相比出现小幅下降。

新增靶标蛋白的数量，可以作为衡量新药研发行业创新程度的一个重要指标。在过去的12个月中，行业新发现的靶标蛋白数量为75个，该数字远低于前两年水平，且已回落至2012-2014年的水平。从2005-2017年靶标蛋白数量变化情况分析，在靶点创新方面，2017年行业的整体表现仅为近十年来的平均水平。

疼痛的主要作用靶点——阿片μ受体，仍是在研药物中最重要的作用靶标，2018年其在研药物数量（140个）与2017年数据（143个）基本持平。随着炎症靶标糖皮质激素受体排名的下降，乳腺癌靶标HER-2已升至药物靶标蛋白排名的第二位，活性成分数量为120个。血管内皮生长因子（VEGF-A）、糖皮质激素受体、肿瘤坏死因子则分列第3～5位。

虽然肿瘤免疫相关的作用机制较为普遍，但在去年的药物靶标蛋白TOP25名单中并未见与免疫-肿瘤作用机制相关的单个靶标蛋白。今年的情况却有所不同，标靶蛋白TOP25排名中，出现了3个肿瘤免疫作用相关的靶标蛋白，包括CD19分子（排名第15位）、程序性细胞死亡分子1（PD-1）（排名第17位）和CD274分子（PD-L1）（排名第18位）。

其中，CD19分子在B细胞淋巴瘤中起着重要作用，并且也是安进公司双特异性单克隆抗体药物Blincyto（blinatumomab）和诺华公司药物Kymriah（tisagenlecleucel-t）的靶标之一。Kymriah在去年8月已被FDA批准成为第一个嵌合抗原受体（CAR-T）细胞疗法，同时也是第一个基因免疫抗癌疗法。

程序性细胞死亡分子1（PD-1）药物中，目前已上市的制剂仅有黑色素瘤药物Opdivo（nivolumab，BMS/Ono）和肺癌治疗药物Keytruda（pembrolizumab，默沙东）。

与CD274分子（PD-L1）靶标相关的第二种和第三种药物，即阿斯利康的Imfinzi（durvalumab）和默克/辉瑞的Bavencio（avelumab），均已在2017年通过了监管部门的要求，二者均用于尿路上皮癌，Bavencio还被用于Merkel细胞癌。

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