输液微粒危害折射含药输液合理性

近年来，临床输液一直被各方诟病。也有一些药学专家在不同场合呼吁临床少用输液，理由是我国输液用量大，国外输液或含药输液用量小，建议我国应向国外看齐，少用输液或含药输液，对确需静脉注射的，可用小水针临时调配。相关部门也曾发文表明如无明显临床优势，将优先考虑批准小水针而不批准含药输液。

少用输液对临床合理用药是有意义的，但倾向于使用小水针调配、少批少用含药输液的做法则是错误的。这一做法忽视了我国和国外临床情形的巨大差距，危害已有显现。

注射液调配环境不同

在国外，调配小水针时，要求必须在静脉用药集中调配中心（简称PIVAS）进行，PIVAS对洁净环境、配液规范和质量控制都有严格规定。而我国基本是在一般配液室甚至直接在病房、输液室进行，这些场所是开放的非洁净区。

在发达国家，静脉用药集中调配是医院药学工作必不可少的一部分。截止2016年4月底，我国共开设医疗卫生机构98.7万余个，医院28000余家、基层医疗卫生机构92万余家、专业公共卫生机构及其他机构34000余家。而其中仅有1200家医疗机构建立了PIVAS，即就全国范围来讲，仅有0.12%的医疗机构可以在硬件设施上实现调配安全。若按照国际和国内的标准，我国具备静脉输液调配能力的机构可谓凤毛麟角。且即使拥有PIVAS的医院也只能满足部分注射液的配制，大量的注射液配制也要在非洁净区进行。

静脉药物调配收费不同

在国外，静脉药物调配不仅是医院药学的一部分，也是其收入的重要部分。如：澳洲基本收费19.5澳元，加一种小针剂加4~6澳元；美国为25~125美元，全肠外营养制剂（TPN）调配费甚至高达数百美元。

在我国，广东、上海、山东、云南、黑龙江等省市都批准了PIVAS配制收费，调配普通盐水收费3元，抗生素5元，化疗药15元，营养药20元，此外，很多地区都没有对此进行收费，意味着在我国PIVAS的所有工作基本上都是无偿的。在目前药品零差率的大背景下，医院本身就动力不足，从而导致即使在已建成的PIVAS医院，实际操作中也难以做到静脉用药集中合规调配。若全面收费，还会出现静脉用药调配费高于很多药品本身价格的尴尬情况。

空气污染因素

静脉输液调配过程中出现空气污染是不溶性微粒超标的重要原因。空气中有很多尘埃粒子、悬浮物，调配时很容易进入液体中。有专家曾在1ml 青霉素和5% GS混合液中，检出粒径2~16μm的微粒542个；在1ml 20%甘露醇药液中，检出粒径4~32μm的微粒598个，远远超出了《中华人民共和国药典（2015年版）》中的要求。试想，一支10ml的水针配成250ml大输液后，每瓶增加10万个微粒，直接进入患者体内，而微粒又是输液反应最主要的原因，占到输液反应的近四成，结果必然触目惊心。

终端过滤器不同

厂家生产使用的过滤器为0.2μm或0.4μm的精密过滤器，但临床输液使用的防止微粒进入人体的终端过滤器多为普通的孔径在15μm左右的过滤器，对10μm以下的不溶性微粒几乎无拦截作用，效果仅是聊胜于无。精密过滤器效果虽然好，但由于价格较高，在国内的使用率不超过5%。而在美国精密过滤器是强制使用的（绝大部分是0.2μm的），这也是中外国情不一样的地方。

煤炭总医院崔嵘等测定了36种注射剂中的不溶性微粒粒径，发现粒径1~10μm的微粒占总微粒数的98.11%。实际上，人体最小的毛细血管内径仅为4~7μm，婴幼儿的毛细血管更细，只有粒径在2μm以下的微粒才可能通过肾交换被排出体外，而粒径在2~10μm的微粒无法排出，造成更大的潜在危害。

“最后一米”是微粒控制关键

注射剂的生产要求非常严格，有相应的GMP规范，合格出厂的注射剂不溶性微粒有着严格的要求，但就在医疗机构调配使用环节打开小水针的一瞬间，如果大量的微粒进入输液，使得制药行业数千亿设备的投入、制药企业的全套质量体系、百万制药从业人员的努力、国家注射剂GMP等的监管要求就会全部化为乌有。小水针调配成输液注射到患者体内是关键的“最后一米”，无论注射液质量控制之前的环节多完美，调配使用这一环掉链子，仍会输在“最后一米”。

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在当前我国医疗环境下，调配是输液微粒控制的关键环节，一瓶在非洁净区配制的输液，其微粒是一般输液微粒的数十乃至数百倍。我国绝大部分医疗机构数年内没有能力和动力去建立PIVAS或将所有的静脉用药调配在PIVAS完成。现实中，临床使用输液仍是主要治疗手段之一。含药输液临床使用前不需再调配，避免调配带来的二次污染，尤其在急抢救用药中，配液后输液会延长抢救给药时间，且由于情况紧急导致配液环境的可控性更差，可能导致更大量微粒直接进入患者体内，产生诸多不良影响。虽然成品含药输液无法避免输液及含药输液的过度使用，但在目前无法避免使用输液而医院也无法改善输液调配环节微粒污染的情况下，临床使用成品含药输液是减少输液微粒最实用、最经济、最简单的方式。

不可忽视的是，含药输液也经历过过度发展，当时很多药企将不适宜输液剂型的小针剂改剂型成冻干和输液，欣弗（克林霉素磷酸酯）药害事件就是其一。但另一方面，将一部分对热对水稳定的，不适宜小水针肌注或静脉推注，适宜静脉滴注的注射剂做成含药输液则是最恰当的。

就含药输液的合理性笔者联想到即将开始的注射剂一致性评价，其剂型的合理性以及如何开展一致性评价恐也成了问题。注射剂一致性评价征求意见稿中规定大容量注射剂、小容量注射剂、注射用无菌粉针之间改剂型的，应具有明显的临床优势。如何正确理解临床优势成了含药输液立题的关键，有效减少输液微粒是不是临床优势？实际上，国外也一直在寻找安全的注射剂剂型，对因为稳定性问题等不能配制成含药输液的一些抗生素使用双室容器包装等，这种双室容器包装实际上就是成品含药输液。含药输液曾在国外大量使用，只是在PIVAS使用后，一方面注射液配制质量得到一定程度的保证，另一方面医疗机构可以收取调配费用，增加医院收入，才减少了部分含药输液的使用。

此外，关于一个品种应该有多少剂型的争论一直存在。笔者认为，判断一个剂型是否合理，前提是要基于临床需要和患者受益，审评专家不要只是看国内外输液用量的书面分析，而要到一线临床去了解注射液是如何调配使用的，只要心中有患者，有对药品质量从研发到生产到使用全链条的观念，就不难认识到含药输液的临床价值和必要性。

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