由于肿瘤的发病机制本身就非常复杂并且尚未研究清晰，因此从目前看，尚无可能单纯通过某个靶点从根本上解决肿瘤问题，故肿瘤研发领域百花齐放。除了最热门的肿瘤免疫（如PD1/PDL1、CAR-T）、“替尼”类的酪氨酸激酶抑制剂，以及各类信号传导通路抑制剂，针对PARP、CDK和HDAC作用靶点的药物研发进展同样备受期待，正在蕴酿一些“重磅炸弹

PARP抑制剂：

BRCA1/2阳性之外的适应症拓宽

PARP的全称是Poly (ADP-ribose) polymerase，中文称为聚ADP核糖聚合酶，研究发现PARP抑制剂可以靶向攻击BRCA1/2基因突变肿瘤细胞，并进一步影响癌细胞的同源重组修复（HRR）导致细胞死亡。

2014年阿斯利康的PARP抑制剂Olaparib率先获批上市。针对其他常规治疗无效的复发性卵巢癌的Ⅲ期临床研究结果显示，Olaparib单药中位PFS达到了30.2个月，与安慰剂相比延长了超过2年。除此之外，Olaparib还被认为有望用于BRCA1/2阳性的乳腺癌和胃癌。

2017年获批和处于Ⅱ期以上研究阶段的品种共有6个。

其中，2017年TESARO公司新获批Niraparib的开发经历尤为传奇。PARP抑制剂的开发一度很不顺利，Niraparib作为默沙东的原研药也在开发多年后被放弃并转让给TESARO公司，但经过多年研究Niraparib最终成功上市。Niraparib对PARP1和PARP2均有抑制作用，Ⅲ期临床研究显示该药不仅可以大幅延长BRAC1/2阳性的晚期卵巢癌患者的无进展生存期，同时对于BRCA1/2阴性的其他原因导致的同源重组修复（HRR）异常的晚期卵巢癌依然有不错的治疗作用，这提示或许PARP抑制剂的应用范围可以扩大到HRR异常。2016年国内的再鼎医药与TESARO公司签署协议，再鼎医药将负责Niraparib国内的开发。

此外，Talazoparib和Veliparib均进入了Ⅲ期临床。Talazoparib是辉瑞收购Medivation公司的重要原因，不久前辉瑞公布其最新Ⅲ期临床数据显示，与常规化疗相比，有效率提升了1倍以上。Veliparib是艾伯维的原研药，但公布的临床结果不太理想，还有待进一步研究予以支持。

【中国功夫】

国内PARP抑制剂热度不低，仅查询到的开展临床的产品就有7个。

其中，百济神州的Pamiparib已经进入Ⅱ期临床，药理实验显示其选择性和DNA捕获能力均优于已上市产品，该药也受到了默克雪兰诺的关注并参与其海外开发。

在Ⅰ期临床的品种中，上海药物所有2个品种，包括希明哌瑞和美呋哌瑞，药理研究显示美呋哌瑞对PARP1具有高选择性，对BRCA缺陷肿瘤细胞的杀伤作用显著优于Olaparib。此外，人福、豪森、上海迪诺以及恒瑞自主研发的PARP抑制剂也都进入Ⅰ期临床。

CDK抑制剂：

会出现多少个“重磅炸弹”？

CDK的全称是cyclin-dependent protein kinase，中文称为周期蛋白依赖性蛋白激酶，其名源于CDK受周期蛋白激活。目前发现的CDK已经有数十种，各种CDK都能与细胞周期蛋白结合形成二聚体，并参与转录、代谢、神经分化等生理过程，CDK抑制剂理论上可有效遏制肿瘤细胞的疯狂增殖。目前研究最多的是CDK4/6，此外CDK1/2/7/9也受到关注。研究发现，ER阳性的乳腺癌患者CDK4/6非常活跃，因此ER阳性乳腺癌成为了CDK抑制剂的重点。

辉瑞的CDK抑制剂Palbociclib于2013年率先获得了FDA关于ER阳性HER2阴性乳腺癌的突破性疗法认定（BTD），Ⅲ期临床显示Palbociclib联合来曲唑治疗此类乳腺癌相比于单用来曲唑中位无疾病生存期延长近20个月，据此2015年FDA批准该药上市。在乳腺癌的治疗中，曲妥珠单抗提升了HER2阳性乳腺癌的治疗水平，而Palbociclib的上市无疑大幅提升了ER阳性HER2阴性乳腺癌的生存期，因此业内普遍认为Palbociclib销售额有望达到曲妥珠单抗的水平。2017年的年报显示，Palbociclib上市第三年销售额已超过30亿美元。

紧随Palbociclib，2017年又有两个CDK4/6抑制剂获批。Ⅲ期临床显示，与内分泌药物相比，诺华的Ribociclib和礼来的Abemaciclib均显著提升了ER阳性HER2阴性乳腺癌患者的无进展生存期。

除了以上两个药物，2017年还有6个CDK抑制剂进入了Ⅱ期临床研究阶段。其中，Milciclib针对的CDK靶点有所不同，CDK1/2/4抑制剂Milciclib目前正在开展肝癌Ⅱ期临床。

【中国功夫】

国内CDK抑制剂研发还处于早期阶段，目前只查询到恒瑞的SHR-6390和四环医药的XZP-5849，其中SHR-6390正在开展针对实体肿瘤和黑色素瘤的Ⅰ期临床。

HDAC抑制剂：

如何“叫好也叫座”？

HDAC的全称是histone deacetylase，中文称为组蛋白去乙酰化酶。我们都知道，肿瘤与细胞增殖和分化异常直接相关，而这些异常与很多基因突变以及信号通路异常有关。但与此同时，肥胖和病毒感染等依然可能导致癌变提示肿瘤发生未必都与基因有关，表观遗传模式变化也被认为是癌变的重要影响因素，目前对于肿瘤的表观遗传研究最多的是组蛋白修饰。正常细胞组蛋白的乙酰化和去乙酰化之间存在着一种平衡，而HDAC过度表达会导致平衡被打破，并诱发癌病或者癌细胞增殖分化加快。因此早在20年前，HDAC就成为抗肿瘤重要靶点。

2006年，首个HDAC抑制剂——默沙东的Vorinostat获批。该药用于一种罕见的淋巴瘤——皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）。

2009年，Celgene的选择性HDAC1/2抑制剂Romidepsin获批，该药除了针对CTCL，还针对另一种罕见病——外周T细胞淋巴瘤(PTCL)。

2015年，深圳微芯生物自主研发的西达本胺更将HDAC置于中国新药创新的闪光灯下。作为国内高水平创新药的代表，西达本胺是全球首个口服高选择性HDAC抑制剂。

HDAC抑制剂被业内期待，但已上市的一系列品种尤其是两个first-in-class品种Vorinostat和Romidepsin都没有理想的市场表现，迄今为止尚无年销售额超过1亿美元的产品，过窄的适应症和并不理想的耐受性导致HDAC抑制剂“叫好不叫座”。

也许口服且安全性相对良好的西达本胺能够实现突破，更多关于西达本胺的表观遗传研究结果认为，HDAC联合其他药物对实体瘤的治疗也应有价值，目前针对乳腺癌和非小细胞肺癌的临床研究都已进入Ⅱ、Ⅲ期阶段。

除了已上市品种，目前还有11个HDAC抑制剂处于临床Ⅱ、Ⅲ期。

其中，Pracinostat联合阿扎胞苷用于AML获得了FDA突破性疗法认定（BTD），中位生存期达到19个月。

另一个处于Ⅲ期临床的药物是Syndax的HDAC1/3高选择性抑制剂Entinostat，该药获得了FDA三阴乳腺癌BTD，被认为可以延长三阴乳腺癌的生存期。此外，该药还傍上了PD-1，目前联合PD-1治疗非小细胞肺癌等多个肿瘤的临床后期研究都正在开展。由于有多个实体瘤潜在适应症，该品种值得期待。还值得关注的是，Entinostat也具有中国元素，国内的亿腾医药参与其合作研发。

其他品种中，强生在研的HDAC1/2抑制剂Quisinostat和Celgene的HDAC1/2/6抑制剂Ricolinostat，都是值得期待的品种，两个药品分别在针对卵巢癌和骨髓瘤的研究中有不错表现。

【中国功夫】

HDAC抑制剂研发的几乎每一个阶段中，都有较浓的中国色彩。除了备受期待的深圳微芯生物自主研发的已上市产品西达本胺，进入Ⅲ期临床阶段的Entinostat也有国内的亿腾医药参与其中，此外还有进入Ⅰ期临床的广州必贝特的BEBT-908（该药是PI3K/HDAC双靶点抑制剂）。

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