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精细而复杂的 细胞因子“大家庭”

发布时间:2018-10-16 16:49:02来源:医药经济报

随着肿瘤免疫治疗的进一步发展和普及,大家越来越多地听到各种有关“细胞因子”的神奇作用。新一代CAR-T的构建中就包含了一些精选的细胞因子,如IL-7、IL-12和CCL-19。

我们常说的“细胞因子”一词其实是一种简称。他们比较通用的名称应该是“细胞趋化因子”(Cytokines)。其中“趋化”(kine)一词源自希腊语的kinēsis,意思是“运动”(Movement),指的是它们的功能就是驱使各种免疫细胞活动起来。这些因子就如同军队的“通信员”一样,在不同部队之间传递作战命令。让不同免疫细胞根据指令到“规定地点”发挥“规定作用”。因此,细胞因子对于协调各种不同的免疫功能起着关键的作用。

广义的“细胞因子”是对由免疫细胞分泌的一大类不大不小的多肽/蛋白的统称。而这其中,根据来源、功能和作用靶点不同,可以分为几个大类:如白介素(Interleukin)、干扰素(Interferon)、集落刺激因子(Colony-Stimulating Factors)以及趋化因子(Chemokines)等。但这里也并没有绝对的界限和定义。比如白介素也常常称为淋巴因子(Lymphokines)。

“白介素”(Interleukin)是最常见的一类细胞因子。由于最初发现它们是由血液中的白细胞(leucocyte)分泌的,因此得名“白介素”。其中“介”字(inter-)也表明他们是在白细胞之间传递信息中发挥作用的。白介素是一个大家庭,大约有40个成员。其中的老大老二(IL-1和IL-2)从发现至今已有70年了。有很多其他白介素中也是这两个元老各自扩展的“大家庭”。比如IL-8、33、36、37、38和IL-1是一家,而IL-4、7、9、15、21则与IL-2是一家。

但是,即使在同一个家庭中,不同的白介素也可以有不同的作用,甚至是相反的作用。比如在IL-1大家庭里,IL-1的三个亚型中,IL-1Ra就是IL-1a和IL-1b的拮抗剂;IL-33、36可促进炎症发生,而IL-38却阻止炎症发生。不但如此,同一白介素对他们的受体亚型的亲和力也可以不同。由此亦可知免疫系统的精细和复杂。

白介素也是细胞因子中成药最多的一类细胞因子。除了最早被美国FDA批准的IL-2外,IL-1、4、6、8、10、11、12、13、18等都有新药上市或在研项目。在免疫治疗如火如荼的今天,这个大家庭中必定会有更多新药上市。

干扰素也是一个很大的细胞因子家庭。最近刚刚获得国家科技一等奖的侯云德院士就是我国干扰素研究的前驱者。干扰素得名源自于它们对病毒复制的“干扰”能力。这个家庭大约有二十多人,根据作用的受体不同可以分成Ⅰ~Ⅲ型。这些干扰素组成我们机体对抗病毒的天然防卫系统。我们平时感冒时的发烧、疲劳、肌肉酸痛等“流感样症状”(Flu-like syndrome)大多是干扰素引起的。然而,由于可以激活天然杀伤细胞(NK)、巨噬细胞以及增加细胞表面抗原递呈蛋白MHC的表达,提高免疫系统的作用,干扰素在肿瘤免疫治疗过程中非常重要。 

相对而言,大家对趋化因子的了解要少得多。这是因为这类细胞因子通常认为不与炎症有关,而是维持机体的正常活动(Homeostasis)的一组结构上很相似的多肽分子,分子量大概只有8千到1万。这样小的多肽要形成一个三维结构主要靠分子中的几个半胱氨酸相互连接而成。因此他们的结构分类中也都包含有“C”,比如“CC”“CXC”。正如他们的名字,“趋化因子”的主要作用就是吸引和趋动细胞迁移。日本科学家玉田耕治教授选择的CCL-19就是负责吸引T细胞迁移的,因此安装在CAR-T里就有可能帮助T细胞迁移到癌组织里。

不同细胞因子不但结构、作用、靶点不同,作用模式也不同。有些是分泌后还作用在分泌细胞本身的受体上,这种模式称为“自分泌”(autocrinea);有一些是分泌后刺激周围的免疫细胞,这种模式称为“旁分泌”(paracrine);还有一些是要进入血液循环,对远程细胞发生作用,这种模式称为“内分泌”(endocrine)。因此,仅仅从不同的作用模式来看,我们的免疫系统就已经准备了大量不同武器弹药,好打各种“局部战争”和“全面战争”。而我们的责任就是看好“使用说明书”,把这些自身的武器拿出来用好。


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