礼来（Eli Lilly）面临着一项看上去很简单的任务：招募375名早期阿尔茨海默病（AD）患者，开展一项旨在减缓或阻止AD进展、控制记忆功能减退的大型临床试验。

美国共有540万名AD患者，找到临床试验的参与者似乎很容易，但事实并非如此。

难找合格受试者

全球阿尔茨海默氏症基金会（GAPF）正在帮助礼来招募临床试验受试者，其估计，要招募到预定数量的受试者，至少要先通知15000~18000名适龄的患者。其中，必须有近2000名患者通过初步筛选，然后才能进一步体检看其是否符合入组标准。最终，只有20％左右的人符合入组标准：年龄在60~89岁之间，至少有持续6个月以上的轻度进行性的记忆功能障碍，并且有两种脑部扫描的影像学证据显示患有AD。

GAPF主席John Dwyer表示，对于AD的临床研究，80％的参与者筛查入组失败是很正常的，因为根本没有很好的方法来快速诊断这种疾病。

找到375名符合条件的入组患者是一个任务繁重而艰难的过程，这也说明了一个严峻的事实：找到试验AD新疗法的患者正成为一个不可逾越的障碍，无论试验药物的前景有多光明。

Dwyer透露，AD的诊断需要通过大脑扫描、实验室检查及记忆功能测试，每个最终参加试验的人的诊断成本高达10万美元——这个数字甚至是企业临床研究开始之前就花费掉的资金。近年来，随着AD药物临床研究越来越多，这个问题就更加复杂化。Dwyer表示，目前有超过100项AD相关的研究正在寻找多达25000名参与者。

这些临床研究如果都要招募到规定数量的患者，首先要通知3750万名适龄患者，通过筛选，其中的10％将被转到临床试验基地进行进一步筛查。按当前的比例，其中20％的患者可能会不参加试验，只剩15万人进入下一步筛查阶段。由于有80％的筛查失败率，最开始通知的3750万人中只剩下25000名参与者。

这些数字清楚地表明：科学家们无法为所有已经批准的AD药物试验项目找到25000名参与者。“由于参与者的短缺，有多少充满前景的药物被放弃或研究进度严重延迟？”Dwyer对此十分担忧。

更严峻的是，这些研究不仅是昂贵的试验，而且是昂贵的失败研究。β淀粉样蛋白理论是当前研究中涉及最多的内容，它被认为是AD发生的第一个征兆，在记忆功能开始减退前几年内，患者的大脑中就开始产生这种蛋白。

十多年来，制药公司一次又一次地尝试使用抗淀粉样蛋白药物来缓解或阻止AD，在临床试验上耗费了巨资，仅礼来的投资就超过30亿美元。在经历一系列失败后，辉瑞在1月宣布彻底退出AD药物开发竞赛。

礼来联合用药被看好

不过，礼来有一个优势：它是一家知名制药商，有实力负担大型招募工作。礼来要研究的是一个两药联用的治疗方案，这是同类研究中的第一个。

但Dwyer指出，即便如此，招募患者还是很困难：有9项临床试验正在寻找轻度记忆功能障碍的患者；一些寻找没有AD症状但有遗传倾向或生物标志物阳性（如淀粉样蛋白）的患者；还有一些研究在寻找已经得AD的患者。

更糟糕的是，大多数AD患者从未想过要参加临床试验。因为没有有效的药物来引起他们的关注，而且患者都是老年人，去临床研究中心对他们来说可能都很困难。此外，AD患者往往是去私人诊所看病，而那里的医生甚至根本不知道有正在进行的临床研究，或者也不会建议患者去参加相关的临床试验。

AD高深莫测的特点导致患者和家属在一些早期疾病征兆出现时未能意识到已患病。“这种疾病一般需要很长时间才能得到诊断。”佛罗里达州奥兰多市Bioclinica Research的神经科学医学主任Ira Goodman博士表示。

试验可能失败的另一个原因是：AD的误诊率比通常认为的要高很多。因此，参加AD药物试验的患者可能并没有患这种疾病。

Goodman和他的同事研究了382名患者脑部扫描的影像资料，这些患者死亡前都被诊断为老年痴呆症，尸检显示其中有89例老年痴呆症的病因不是AD，但这89名患者中有58名（65％）被误诊为AD。Goodman介绍，现在使用新型脑部扫描方法可以使AD的诊断更精确。不过，在医生办公室很少能使用这种诊断手段。 

礼来首席科学官Daniel Skovronsky大力推动新的AD药物临床试验，其认为以前的研究失败是因为药物疗效不确切，且一次只能测试一种药物。而这个临床研究计划两药联用方案，一种实验性药物能阻止致病淀粉样蛋白的产生，另一种是可以帮助清除已经堆积在大脑中的淀粉样蛋白。

根据试验设计，1/3的患者将应用安慰剂，1/3将使用其中一种药物加上安慰剂，另外1/3将获得两种药物联合治疗。“药物剂量会比较高，我们的目标是有效清除掉90％的淀粉样蛋白，并且阻止90％的淀粉样蛋白沉积。”Skovronsky介绍道。

业内专家普遍对该研究持乐观态度。“这是一项非常重要的研究，极有可能得到积极的结果。” 华盛顿大学医学院AD研究员Randall Bateman表示。南加州大学AD研究员Paul Aisen认为，这两种都是最前沿的药物，会发挥出预期效果。

编译/廖联明

来源/纽约时报

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