聚焦多规格产品GMP标准执行情况

很多原料药企业设有研发部门、中试车间，所制造出来的产品都会对外销售，即使已经商业化生产，同一产品也可能具有不同的用途和目标市场（如兽用、人用、化工品/中间产品、食用、化妆品用等）。同样的人用产品，又分美国市场、欧洲市场、中国市场等，这样的复杂性为GMP的执行带来了一定难度。

那么，我们如何知道哪些规格一定要执行药品GMP？要分别执行什么样的标准？个人认为，是否执行药品GMP以及执行到什么程度，完全取决于产品用途和是否在起始物料投入生产之后的阶段。

理顺执行标准

众所周知，Q7是ICH组织推荐给美国、欧盟、日本等ICH成员国药政部门的原料药生产质量管理规范，对其适用范围做出了明确规定，即从起始物料投入生产开始执行药品GMP。有些原料药从起始物料到原料药成品生产，分成几个企业共同完成（中国不允许原料药委托生产），但监管要求不会因为生产是由不同企业进行的，就可以免除他们的质量管理责任，不管由几家企业完成，从监管部门认可的起始物料投入生产开始，都要执行药品GMP标准。其中，比较常见的一个缺陷是，企业自己定义的起始物料不被监管部门认可，GMP的执行需要往更早的步骤延伸，而更早步骤的生产活动，并没有执行GMP标准。

鉴于此，如果相关企业所生产的产品是作为进一步加工成API的中间体，那么，就应从API的起始物料投入生产步骤开始，严格执行Q7。

当然，如果销售出去的产品不被最终加工成API，而是作为食品添加剂、化妆品等用途，那么就不会被强制要求执行药品GMP，而是执行该行业的管理规范（如食品行业HACCP、化妆品GMPC）。实际上，VICH到目前为止没有正式采用Q7，但药政检查基本采用Q7，所以，兽用原料药也应执行Q7。

分阶段扩充GMP要求

Q7中对临床试验用原料药作了专门规定。考虑到该阶段原料药生产规模还可能不是很大，随着工艺知识的积累，变更的可能性较大，其要求比用于制剂商业化生产的稍低。所以，研发部门小试、中试车间生产出来的产品，如将被用于临床用制剂生产，达到Q7第19章中临床试验用原料药GMP要求也是可以的。

从质量规范要求来讲，从研发、临床试验到商业化生产，规范要求应越严格，这一点同Q7表1类似。表1是生产阶段越靠近终产品，GMP的要求就越高。

通常情况下，研发小试过程是不可能符合药品GMP要求的，中试规模的生产过程仅能符合临床试验用原料药GMP要求。不过，需要再次强调的是，是否需要执行原料药GMP与规模不相关，仅取决于是否用于制剂和是否在起始物料投入生产之后。

有些企业认为，自己的产品是研发实验室生产的而不是生产车间生产的，当然可以不执行Q7，这种观点有误——即便所销售的产品是研发实验室生产的，但销售部门将其销售给了制剂厂家用于商业化制剂生产，那么也必须执行原料药GMP标准。

至于面对不同的目标市场，ICH成员基本上都采用Q7，个性化的内容并不多，企业可以兼收并包，建立一个能够同时满足各方要求的体系。

比如欧盟，基本上是直接将Q7全文作为EU GMP第二部分用于原料药。当然，中国新版药品GMP的正文并没有将原料药排除在外，仅用一个附录指出了其特殊性。相信随着中国加入ICH后，这方面的规范会不断完善。

实际操作考量

不同目标市场如果采用统一的生产工艺，建议质量标准也在各国要求基础上统一。当然，也可以采用不同的标准（特别是客户有特殊要求时）。如果工艺不一致，则应在下达生产指令的时候就明确规格要求。要知道，ICH成立的初衷就是统一标准，减少地区性差异，方便药品全球上市。Q4对USP、EP、JP等药典部分检测项目内容进行了统一，USP、EP、JP等药典之间也进行了相互承认，所以，原料药面对不同目标市场也应统一工艺、统一标准。不过，现实工作中确实遇到过客户认可指定的药典标准，从满足客户需要的角度出发，也不妨个性化。

需要特别指出的是，客户在供应商考察时索要的测试小样必须具有代表性，属于商业化生产批。如果正式供货与测试小样质量不一致，可以算作商业欺诈。

Q7在其2.22节明确要求：“质量部门对API和发往第三方的中间体放行或拒收职责不得委托其他部门。”个人认为，所有对外发运的产品放行工作均应由质量部门负责，不得委托其他部门。

其中，产品放行单应包含以下要素：放行单编号、放行产品的用途（如制剂商业化生产、临床试验用、仅供科研用、食用、兽用、化妆品用）、目标市场（如果不同目标市场规格不同的话，则应指定目标市场，甚至特定客户）、放行单有效期（不得超过产品有效期/复验期）、所依据的生产工艺（如果存在不同工艺的话）、所依据的COA、放行日期、放行人等。

最后需要提醒的是，如果不同规格采用同一生产工艺，可以通过加测另一规格的检验项目，增加一个目标市场的放行；如果不同规格采用不同的生产工艺，则不能仅仅通过检验来增加目标市场的放行，除非注册申报材料上明确记载了这个替代工艺并获得批准。

此内容为《医药经济报》融媒体平台原创。未经《医药经济报》授权，不得以任何方式加以使用， 包括转载、摘编、复制或建立镜像。如需获得授权请事前主动联系：020-37886610或020-37886753；yyjjb@21cn.com。