豁免或简化BE试验并非为一致性评价“放水”

5月31日，国家药品监督管理局正式发布《可豁免或简化人体生物等效性（BE）试验品种的通告（2018年第32号）》，确定了2018年底前需完成仿制药一致性评价品种目录中可豁免或简化人体生物等效性（BE）试验的48个品种名单。

截至目前，距离2018年底仅剩200天左右的时间，而此前公布的4批已通过仿制药一致性评价目录药品总数共计41个，属于“289品种”的产品仅有12个。随着评价工作进入倒计时，如果能符合豁免或简化BE条件，从宽跨过一致性评价门槛也不失为一条可选择的路径。

直面品种存续危机

《关于仿制药质量和疗效一致性评价工作有关事项的公告》明确要求，对符合《人体生物等效性试验豁免指导原则》的品种，以及不适合开展人体内研究的品种，分批公布品种目录；企业也可向国家局提出豁免申请并说明理由，经论证后由监管部门决定是否同意豁免。

此次名单发布正是基于2016年5月国家局发布的《人体生物等效性试验豁免指导原则的通告》（2016年第87号），该原则依照国际公认的生物药剂学分类系统（BCS）而制定，为口服仿制药提供了更好的发展机会，也是对制剂水平的更高要求。

按照《人体生物等效性试验豁免指导原则》，当口服固体常释制剂在体内的溶出相对于胃排空时间快或非常快，且具有很高溶解度时，药物吸收速率和吸收程度不会依赖于药物溶出时间或在胃肠道通过时间。这种情况下，对BCS分类1类和3类的药物，只要处方中的其他辅料成分不显著影响API吸收，则不必证明该药物在体内生物利用度和生物等效的可能性。

据记者统计，在本次正式发布的可豁免或简化BE试验品种名单中，可豁免人体BE品种15个，可申请豁免人体BE品种17个，可简化人体BE品种（包括可豁免空腹BE和可豁免餐后BE）13个，进行人体PK比较研究评价安全性品种3个。

西安利君制药首席科学家黄从海指出，此前业内对可豁免或简化BE试验曾有争议，担心存在一致性评价“放水”嫌疑，其实这是多虑的。“监管部门颁布可豁免或简化BE试验政策，旨在加速或简化评价程序，让仿制药一致性评价工作推进速度更快，本质上是遵循国际惯例；根据科学实事求是，能简化就适当简化，不能简化则依旧按照常规的评价路径。”

事实上，在BCS原则之下，豁免符合要求的药物进行BE试验，能减少不必要的重复工作，把人力、物力、资金等有限资源投入药品研究和评价当中，相比体内研究，体外数据证明BCS豁免显然比BE试验更容易、更快捷、更具成本效益性。对大部分医药企业而言，扎扎实实开展药学研究和BE试验是一致性评价的主要路径，但如果品种能够得到BE豁免或简化，纵使这类品种为数不多且存在前提条件，仍是解决品种存续危机的明智选择。

夯实基础工艺研究

“289品种”仿制药一致性评价工作进度一直备受行业关注。今年1月份，CDE公布《进一步做好289基药目录中国内特有品种一致性评价工作有关事项的公告》，梳理了289目录中的国内特有的19个品种，这些品种国外没有，也无法找到参比制剂，虽有近1600个文号、涉及数百家药企，但临床使用不多，已基本被企业放弃。

黄从海进一步指出，2017-2018年是企业开展一致性评价工作的关键阶段，大量产品将在这个时间节点进入评价推进的高潮阶段。“2018-2019年，相当数量的产品已经陆续完成一致性评价，开始启动申报工作，接下来很快将进入后期市场竞争；豁免或简化评价程序，会进一步加速存量品种的市场盘整。”

按照《人体生物等效性试验豁免指导原则》要求，进行一致性评价的化学口服固体制剂，申请者想要获得生物等效性试验豁免，应当按照主动提供的举证材料，这必将倒逼医药企业回归产品研究本源，重新聚焦审视自身的产品特性和特点。

中科院上海药物研究所研究员张继稳认为，仿制药研究应当从结构出发。“首先需要全面剖析原研制剂，将真正的仿制做得明明白白，这里面存在重大的机会和挑战，实际上很多制剂在临床上无法达到一致，就是因为我们做仿制的研究工作做得不够细致，匆忙认为凑一凑四条溶出曲线就可以了，而没有真正注意到药物本质的差距。”

某企业研发部门负责人对记者表示，千万不要看到“豁免”“简化”的字眼就放松对自己产品基础工艺研究的要求。“政策和目录给出的是基本的公共理解、行业认识和技术要求，企业还需要基于产品的个性化特点开展一系列研究，夯实基础是产品获得监管审批和市场价值认可的根本。”

仿制药一致性评价时间紧、任务重是摆在所有药企面前的客观现实，除市场前景可观、具备竞争优势的当家品种外，“289品种”多数为普药品种，生产厂家众多，市场竞争激烈，药品价格低廉，利润空间微薄，甚至由于存在大量的“三改”品种，年底按期完成仿制药一致性评价工作面临巨大压力。在科学审评前提之下，针对具体品种适当简化企业负担，无疑为基本药品供应提供了更大保障。

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