以罕见病作为药物适应症快速获批上市，然后面向全球开展新适应症研究成为药企的一大策略

5月26日，在中山大学药学院15周年院庆系列活动——生物医药发展论坛暨校际合作交流研讨会上，来自全国的医药界精英就创新药的过去与未来进行交流。“目前仍有80%的疾病无法治愈，急需新的治疗手段。创新药要瞄准尚未满足的临床需要。”微芯生物总裁兼首席科学官鲁先平博士认为，产品差异化源于研发差异化。以肿瘤为例，遗传和表观遗传共同决定了肿瘤的关键特征，如异质性、免疫逃逸等特征，肿瘤中表观遗传的变异百倍于已发现的几十种如DNA缺失等遗传变异，它不仅与经典信号转导通路如细胞生长、增殖与凋亡相关，也能引发如免疫逃逸、激活细胞表形转换等新的信号转导通路的改变，发现靶向于基因转录调控的药物将表现出巨大的遐想空间。

适应症的选择艺术

新药开发亟待根据外部环境的变化不停地调整研发策略和管理模式。“以乳腺癌为例，这是全球高发的一种女性恶性肿瘤，而雌激素受体阳性乳腺癌约占全部乳腺癌的70%，内分泌治疗是该类患者主要的治疗方式，但复发或疾病进展的患者出现耐药是严重影响后续治疗选择的重要因素，这就是尚未满足的临床需求。”鲁先平说，他们正在开展对西达本胺联合依西美坦治疗雌激素受体阳性晚期乳腺癌与依西美坦单药对照、多中心、随机双盲的Ⅲ期临床试验。

据悉，这项临床研究刚完成，并达到主要疗效指标。这是在全球首次确证HDAC抑制剂联合靶向药有效改善肿瘤耐药并增敏对靶向药的疗效。西达苯胺首个适应症选择的是相对罕见的复发及难治性外周T细胞淋巴瘤，上市后便启动单药及联合其他肿瘤药物针对非小细胞肺癌、乳腺癌等实体瘤开展临床研究，它将成为有效帮助患者克服耐药性、复发和转移的重要手段。

微芯生物走出的曲线带给行业更多的思考。适应症的选择对早期研发试验设计至关重要。记者了解到，以罕见病作为药物适应症快速获批上市，然后面向全球开展新适应症研究成为药企的一大策略，国外成功的案例有诺华的格列卫、罗氏的利妥昔单抗。

康柏西普则首选了湿性老年黄斑变性等适应症，目前其他眼科适应症也在开展临床试验。事实上，从国外的创新药估值体系看，涉及的变量包括药物创新性、疾病的市场空间、药物的治疗定位、生存期、定价及市场准入等，新药的适应症群体是决定销量高低的重要影响因素。

“新药要考虑药物的作用机制是什么，作用机制是科学决策的依据。”中山大学肿瘤防治中心研究员、临床研究部副主任李苏教授指出，“为何国外肿瘤药产品多，主要是因为其临床方案设计得好。应治疗什么疾病，怎么设计联合用药方案至关重要。此外，新药资本的生存环境低于赌博的成功率。在精准医疗时代，肿瘤研究临床设计须考虑biomarker，特别是predictive biomarker的影响，一系列改变临床试验的药物研发成功，都是基于其成功的验证或探索。”

暨南大学药学院院长丁克教授称：“精准药物靶标发现在创新药研究和指导临床精准用药等方面具有重大意义。包括通过运用光亲和标记、生物成像、蛋白质组学等分子、细胞生物学技术，为创新药研究奠定基础。”

原创需要形成合力

近日，全球首创一类生物药重组细胞因子基因衍生蛋白注射液举行全球上市发布会，该药打破了乙肝e抗原血清学转换率不超过30%的天花板，具有非常重要的应用价值。记者获悉，18家披露2017年报的创新药公司合计研发投入89亿元，占医药企业研发投入总数的45%。其中，恒瑞医药和复星医药的研发投入均超过15亿元，中国的新药研发格局正在发生变化。

国家成都新药安全性评价中心董事长王莉表示：“我国新药研发取得显著成果，这背后与我国GLP平台建设、支撑密不可分。从中美贸易战看，建立自己的核心竞争力尤为重要。颠覆性技术已成为各制造强国新一轮博弈的制高点，生物医药技术的发展必须建立颠覆性技术跟踪研究的长效机制。”

王莉认为，建立长效机制包括建立国家级颠覆性技术的研究机构，加强扶持力度，强化基础领域的技术创新和突破，促进技术管理的体制机制创新，完善其产业化环境，充分发挥顶级人才的创造性和能动性，提高军民高技术双向转化效率。而生物药颠覆性技术领域在细胞治疗、纳米技术、干细胞技术、合成生物学、3D打印、植入性生物芯片、生物信息学技术、脑科学等领域，跨领域、多学科综合研究技术是未来的重要方向。她认为，新药开发需要平台思维。从先导药物发现、药物制剂标准研究、试验猕猴繁育基地，到药物有效性评价、药物安全性评价、精准医疗及药品临床评价应建立“一站式”技术服务平台，且每个环节的风控都是有效解决成药性的关键。

此外，政策因素至关重要。“我认为，发展创新药还有很多掣肘，如规范的临床用药和治疗途径必须建立，这是解决产生原创药的动力和承受力，医保需联动。其次，好药是临床研究出来的，临床研究能力亟待提高，培养研究型临床医生迫在眉睫，这是国内创新环节的一个重大缺失；中国加入ICH后，如何实施中国首批药物在他国上市申请的相关制度安排和开展委托加工等将会极大地影响我国创新药物及整个生物医药产业的发展。另外，风险投资退出机制的缺失无法对原创提供持续支持。”鲁先平表示，原创才有真正竞争力，但尚需形成合力。

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