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细胞免疫的 “两头蛇”

发布时间:2018-10-10 17:30:55来源:医药经济报

就在大家觉得以CAR-T为代表的细胞免疫治疗已经达到一定极限的时候,安进(Amgen)公司的“双特异性T细胞结合抗体”(Bispecific T-cell Engager,BiTE)最近获得FDA批准扩大适应症,为抗体-细胞联合免疫治疗开辟了一条新的思路。

双特异性抗体比CAR-T更优?

安进的这个“双特异性T细胞结合抗体”和目前的CAR-T或者TCR-T细胞有着异曲同工之妙。

CAR-T和TCR-T都是通过基因改造,将特异性抗体安装在T细胞表面,让这些抗体作为“带路人”把T细胞引导到表达相关抗原的肿瘤细胞处,并通过抗体和抗原的结合,将T细胞和肿瘤细胞“锁定”,从而达到消灭肿瘤细胞的目的。这种产品虽然在临床使用中(尤其是白血病治疗)表现出很好的疗效,但个性化的细胞基因工程所需要的时间较长,费用比较大,导致这类产品在临床应用中有一定的限制性。

安进的这个药物针对的也是CD19阳性白血病。这和目前大部分CAR-T产品的靶点是一样的。但是,这个药物并不需要对患者的免疫细胞进行基因改造,而是通过一种类似于“两头蛇”的双抗体结构,在患者体内将T细胞和肿瘤细胞连接在一起。这样,在达到同样的“锁定”效应时,避免了繁琐的细胞基因编辑工作,也避免了体外处理免疫细胞所带来的一系列运输和生产困难。更重要的是,由于双特异性抗体可以规模化生产,因而合适的患者可以在第一时间得到新药。这一点是目前个性化CAR-T和TCR-T都不可能做到的。

BlinCyto扩大适应症

为何受关注?

2014年,FDA以快速批准(Accelerated Approval)方式批准BlinCyto。这种快速批准可以让制药公司在继续临床试验的同时,向有限名额的患者收费(比如BlinCyto临床限制为1000人,定价为每人17.8万美元,约120万元人民币)。当然,如果后续临床试验结果不理想,FDA可以在任何时候收回批准。

FDA批准扩大这个新药的临床适应症,在某种意义上肯定了这个新药的成功。FDA在2014年批准的适应症是一种比较稀有的、费城染色体阴性的复发或耐药的急性淋巴性白血病。费城染色体(Philadelphia chromosome)是一种比较罕见的基因转移性变异(Translocation)。发生这种变异时,患者9号染色体中的部分基因“转移”到22号染色体中,导致产生了一种融合蛋白(BCR-ABL1)。这个新的融合蛋白就像是一个永不关闭的开关,导致细胞无止尽地生长和分裂,也就是癌症。

FDA指定这个新药只能用于没有“费城染色体”变异的白血病患者的原因可能很多,但其中一个原因很可能是因为当时带有这种变异的患者已经有诺华的格列卫。格列卫并非一个“设计药物”,它的作用靶点BCR-ABL融合蛋白激酶也是事后通过深入研究确定的,因而格列卫的一个重要临床指征是费城染色体阳性的白血病。因此,FDA要求安进公司集中关注格列卫不能治疗的病人也是非常合理的。而这次扩大的临床适应症进一步包括了那些有着“最少残留肿瘤”(Minimal Residual Disease,MRD)因而复发可能性很大的患者,无疑是很多耐药性患者的福音。

创始人Patrick Baeuerle的传奇与启示

安进公司的这个突破性产品并非源自自身的研究部门,而是来自一家德国的创新小公司MicroMet。MicroMet公司的创始人Patrick Baeuerle博士是德国慕尼黑大学的一个资深分子生物学家和免疫学家。在1993年成立的时候,公司主要开发可以用来临床诊断微小转移性肿瘤的抗体。五年后,风险投资加入,该公司立即转为研发治疗性“双特异性T细胞结合抗体”(BiTE)。这个新药在技术、治疗理念上都是非常创新的。到2012年,美国安进以近12亿美元收购Micromet时,这家创新公司已经走过了将近20年的创业创新路。

而Patrick Baeuerle博士本人也是近三十年来生物医药创业界的一个传奇人物,他先后担任美国Tularik公司、德国Micromet公司和美国安进公司的研发主管,同时也参与创立了数家生物医药创新公司,其中就包括最近被中国投资人以天价购买的TCR2公司。

天生我才必有用。这个才能不仅仅用于个人的发展,更多的则是造福于社会。


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