虽然关于PD-1/-L1组合疗法相关的失败试验时有发生，但业界仍前赴后继重金涌入。

近日，罗氏宣布其PD-L1抗体Tecentriq和其合作伙伴Exelixis的MEK抑制剂Cotellic的组合在一个叫做IMblaze370的三线结直肠癌（colorectal cancer，CRC）Ⅲ期临床试验中，未能比拜耳老药regorafenib（Stivarga）延长OS。

而另一则新闻是，礼来宣布以16亿美元现金收购Armo BioSciences，获得其Peg-IL10制剂pegilodecakin（AM0010）。这个产品与PD-1联用去年在Ⅰ期临床显示一定的疗效信号，现在有个胰腺癌Ⅲ期临床正在进行中。今年年初的一个中期分析显示该产品尚无明显缺陷，试验继续进行。

追逐更大患者群体

CRC是肺癌以外最致命的肿瘤，所以也是PD-1药物的主要目标之一。DNA错配修复缺陷（dMMR）型CRC（导致微卫星不稳定，MSI）患者对PD-1应答较好，Keytruda去年被批准用于所有晚期dMMR实体瘤治疗，就包括CRC。

但MSI只占CRC的一小部分，80%的CRC为微卫星稳定（MSS）型，所以现在有很多组合在试图进入这个人群。除了这个组合，Opdivo与Array的MEKi组合、Keytruda与CXCR拮抗剂组合等也在MSS型CRC的临床研究中。

IMblaze370试验招募患者有95%为MSS，试验假说是阻断MEK会增加肿瘤MHC表达，增加CD8向肿瘤的渗透。临床前和早期临床数据显示这个组合有一定疗效，去年公布的Ⅰ期临床显示31%疾病稳定率、ORR为8%但均为部分应答。上个月这个组合在另一个叫做Modul的CRCⅡ期临床因有4人死亡被叫停招募病人，也为这个组合蒙上一层阴影。Cotellic和BRAF抑制剂Zelboraf组合已经上市用于治疗BRAF V600E或V600K变异的晚期黑色素瘤。

细胞因子年

IL10是最新加入PD-1组合的细胞因子制剂。IL10一直被认为是个免疫抑制因子，所以早期被当作自身免疫疾病药物开发，后来发现能增殖杀伤性CD8细胞而转向肿瘤免疫疗法。据一位免疫大佬解释，IL10之所以有免疫抑制功能，是因为高剂量令CD8激活过度而疲劳，表面上看是抑制了CD8。

今年被称作“细胞因子年”。情人节那天施贵宝以36亿美元收购了NKTR214的1/3权益。ARMO今年刚刚上市就被高价收购，说明制药界对这类药物的追捧。礼来去年还以4亿美元收购了CD25选择性IL2制剂NKTR385用于自身免疫疾病。

“狐假虎威”的组合？

PD-1的竞争强度史上少见。为了扩大PD-1应答人群，各路高手使出浑身解数，但到目前为止尚未有能明显放大PD-1疗效的药物。虽然化疗和CTLA4增加了应答率，但更可能是叠加而非协同效应。被寄予厚望的IDO抑制剂现在已经失去光环，多家主要选手终止了晚期临床试验。

IDO、NKTR214、AM0010的性质类似，都是单方疗效不明显但与PD-1组合显示一定早期疗效。乐观者认为这是增加了患者对PD-1药物的敏感性，更可能保留PD-1药物持久应答的独特优势。悲观者认为这是借助PD-1疗效的“狐假虎威”，应答率即使真实也不一定有PD-1的持久性。药企选择上，诺华宣布将只关注有单方疗效的组合疗法；而礼来错过了PD-1药物，显然不想再错过PD-1伴侣的开发。

结语<<<

如果把新药发现比作淘金，新药开发失败大概有两种情况：一是地下根本就没有金子，多数中枢神经靶点可以算作这一类。二是地下确实有金子但你不知道怎么挖，IO和粉状蛋白药物可以算作这一种。现在临床前和早期临床数据对Ⅲ期临床的预测很不可靠，已有多个PD-1药物虽然早期临床显示显著应答但在Ⅲ期临床被标准疗法逼平，包括已经通过AA途径上市的新药。

巨大诱惑和开发路径误导是个致命组合，PD-1/PD-L1“伴侣”的开发，有点诺曼底登陆战士们前赴后继的悲壮。现在，业界急需填平补齐IO药物开发路途上的主要空白。

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