追踪AD元凶

自从一百年前Alzheimer博士定义了老年痴呆症（Alzheimer Disease，AD）这种几乎不可逆的疾病后，科学家们便前赴后继地奔跑在研发预防和治疗AD的路上。虽然目前有将近2000个相关临床研究正在进行中，但这些年来，除了不时有“临床失败”的坏消息外，并没有出现能够满足现实需求的AD用药。

造成“屡战屡败”的一个重要原因是，我们至今还不知道导致AD的真正元凶是谁，虽然多年来的研究先后提出了各种不同的理论。

?茁-淀粉样蛋白“噩梦”

在笔者最近的基因检测报告中有这样一项：未测到AD相关基因变异。这里的基因变异主要是指APOE基因。这个基因表达的是“阿朴脂蛋白E”（Apolipoprotein E），主要功能是收集和清理血液中的胆固醇和脂肪。而阿朴脂蛋白E的一个变异APOEe4被认为与AD发病有关。在具有APOEe4变异者的脑部，可以发现AD特有的粥样病斑病理变化。这些斑块主要与?茁-淀粉样蛋白和Tau蛋白的沉淀有关。其中，?茁-淀粉样蛋白就是长期以来AD领域的研究重点，被认为是导致AD的元凶。

2014年，万众期待的礼来的抗?茁-淀粉蛋白单抗Ⅲ期临床试验宣告失败。这个单抗在临床Ⅱ期中显示可有效降低脑脊液中的?茁-淀粉蛋白含量，然而Ⅲ期结果为这个新药画上了句号。

到目前为止，已经有400多个针对?茁-淀粉样蛋白的临床试验失败了。因此，研发AD新药可以说是“科学家的噩梦，临床研究的坟场”。

是时候研发转向了　　

2016年，31位研究AD的著名科学家在《老年痴呆症研究和理论杂志》上联名发表了一篇编辑部文章，指出在99.6%的临床失败率后，是时候重新寻找真正导致AD的元凶了。在这篇文章里，他们举出一个病毒和两个细菌是“可疑人”。其中，可疑病毒是一类常见的1型单纯疱疹病毒（Herpes Simplex Virus 1,HSP1），两个可疑细菌为衣原体细菌。他们指出，至少有百余篇研究文章指出AD与1型单纯疱疹病毒密切有关。

其实，这不是第一次科学家们怀疑AD与病毒或细菌感染有关。早在上世纪50年代，就有人提出AD很可能是一种慢性病毒感染，临床观察到的脑部病变正是那些病毒长期破坏脑神经的结果。然而长期以来，科学界认为人的大脑是个免疫禁区，所以这样的理论并没有解剖基础。但两年前的一次重大发现改变了我们对大脑免疫系统的认识，现在我们知道大脑和其他器官一样也是一个充满免疫战争的阵地。

因此，科学家再次把侦探的眼光转向了可能的元凶：病毒和细菌。

美国塞纳山伊肯医学院（Icahn School of Medicine at Mount Sinai）的研究人员最近在《神经杂志》上发表的研究结果表明，AD患者的脑组织里简单疱疹病毒的含量是非患病人的两倍。这些研究人员原本想在患者脑组织里寻找新药靶点，却发现了疱疹病毒。

人疱疹病毒是与每个人都有密切关系的病毒。从儿童期起开始，至少90%的人群中有一种以上的疱疹病毒。因此，在大脑中发现疱疹病毒并非一件不可思议的事。但是，如此大量的病毒集中在患者大脑里，这件事本身就很值得研究。也许我们很快就会看到新一波针对疱疹病毒的疫苗、药物和相应的临床试验。

中国正在快速进入老年社会。据2017年的统计，我国65岁以上人口有1.58亿。其中约5%～6%（大约100万人）会发展为AD。因此，研发预防和治疗老年痴呆症的疫苗和药物，有着非常重要的意义和迫切性。

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