MAH“一票”利好？

全周期质控的考题不简单

药品上市许可持有人（MAH）制度即将在2018年11月4日结束试点。笔者回顾和总结目前MAH制度的试点省份情况，发现目前各省出台各自的文件，但暂无统一的体系文件发布。

在目前推动的“两票制”中，不少省份将MAH模式视为“一票”。即：如果药品上市许可持有人不具备药品经营资质，委托经食品药品监管部门批准生产其药品的生产企业代为销售药品；或仅委托药品生产企业生产药品，另委托1家药品流通企业代为销售药品，且委托生产企业与药品上市许可持有人及受委托药品流通企业之间没有发生购销行为的，此受委托的企业（全国仅限1家企业）视为药品生产企业。

这被不少业界人士解读为“利好”，但是，获得这个利好又需要哪些必要条件呢？为此，笔者对MAH相关政策和获批情况进行深度分析。

观政策

新规强调责任，持有人的职责有多大？

对于药品上市许可持有人而言，如何进行全生命周期管理是2017年10月8日中共中央办公厅、国务院办公厅印发的《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》所提到的核心关键点，其中包括对药品临床前研究、临床试验、生产制造、销售配送、不良反应报告等的管理原则：确保提交的研究资料和临床试验数据真实、完整、可追溯，确保生产工艺与批准工艺一致且生产过程持续合规，确保销售的各批次药品与申报样品质量一致，确保对上市药品进行持续研究，及时报告发生的不良反应，评估风险情况，并提出改进措施。全生命周期管理，意味着药品上市许可持有人的职责越来越细化，未来药品上市许可持有人对产品的管理需要管理体系支撑，国家对其的监管也将趋严。

药品上市许可持有人制度的核心部分是药品上市许可持有人与药品生产分离。药品上市许可持有人委托生产及申报注册，相关管理文件可以参考2017年福建省发布的《福建省药品上市许可持有人申报程序和资料要求》。其内容甚至包括了变更上市许可持有人所补充申请的申报资料要求：变更持有人、受托生产企业，持有申请人为福建省行政区域内，药品研发机构、药品生产企业和科研人员的，由持有申请人和受托企业双方共同向持有申请人所在地省级药品监管部门提出申请；受托企业在福建省的，持有申请人在非福建省的，由持有申请人所在省级药品监管部门上报国家食品药品监管总局审批。但变更持有人的程序国家层面暂未有文件发布。

委托经营可参照日前上海医药商业行业协会和上海市浦东新区生物产业行业协会发布的《关于上海市药品上市许可持有人制度试点委托经营质量协议撰写指南》的通知，如表1所示。该指南旨在指导药品上市许可持有人和药品经营企业双方通过《质量协议》的签订，明确双方在药品经营过程中各自应当承担的上市药品质量安全责任和义务，保证药品全生命周期管理顺利进行。上海版指南对药品上市许可持有人的要求，可以作为药品上市许可持有人的体系建立的补充参考。

根据《药品注册管理办法（修订稿）》，除了质量管理体系，指南还要加入药品全生命周期管理相关的及风险管理体系（包括药物警戒管理系统）。若参照欧盟的药品风险管理计划（RMP），欧盟药品风险管理计划（RMP）的安全性分析还包括了流行病学的研究、上市前未研究的人群分析、上市后药品不良反应/事件中重大风险及潜在重大风险的数据要素分析。药物警戒计划则在已经确认安全性问题及其特点建立行动措施，风险最小化行动的必要性评估等。需要关注的是，这个规定意味着药品上市许可持有人的管理体系中必须要设置与临床一线沟通的药物警戒职位，而目前大多数药品经营企业并没有设置这一职位。

售后管理方面，除了不良反应的监控，在药品注册批件的有效期内，药品上市许可持有人还应当和药品经营企业一同对药品的安全性、有效性和质量控制情况等进行持续考察及系统评价。安全性监测信息最终要在年度报告中进行汇总并评价分析。以往生产厂家将药品卖到药品经营企业就可以当“甩手掌柜”的日子一去不复返。

变更控制管理方面，药品上市许可持有人药品年度报告包括：上一年度所有各类变更，包括已经提交申请的变更，已经执行的其他各类变更等，以及对各类变更的评估分析与总结；上市后的安全性信息；上市后研究、生产和销售信息；使用过的说明书和标签样本；按照药品注册批件要求及其他相关规定开展的上市后研究的进展情况；接受药品监督管理部门监管的工作日志等信息。这要求药品上市许可持有人及时更新变更信息，也要求监管部门及时针对变更做出反馈。

获批者

多落地于生产体系健全的大企业

2016年12月，由山东省齐鲁制药有限公司研发的抗肿瘤新药吉非替尼及片剂经原国家食品药品监管总局批准取得持有人文号，成为我国首个药品上市许可持有人制度试点品种。

2017年3月，浙江医药股份有限公司的苹果酸奈诺沙星原料药及其胶囊剂（商品名：太捷信）经原国家食品药品监督管理总局批准取得药品上市许可持有人文号，这是我国药品上市许可持有人制度试点实施以来获益的首个创新药。江苏恒瑞医药股份有限公司申报的醋酸卡泊芬净以持有人形式获批上市。

2017年7月，广州白云山奇星药业有限公司华佗再造丸等75个品种获批药品上市持有人文号。该企业是国家药品上市许可持有人制度试点工作开展以来，全国第一家整体搬迁情形获批药品上市许可持有人的药品生产企业。广东省也因此成为全国药品上市许可持有人品种数最多的省份。苏州开拓药业股份有限公司申报的原化学药品1.1类新药普克鲁胺片以持有人形式批准临床。

2017年11月，四川新开元制药有限公司申报的化学药品原3.1类原料药帕瑞昔布钠经原国家食品药品监督管理总局批准获得药品批准文号，四川新开元制药有限公司成为该省首个药品上市许可持有人，并自行生产该品种。该品种为全国第2个获准参加试点的化学原料药品种，也是全国第3个在上市申请获得批准的同时获准成为持有人制度试点的品种。

上海一直积极贯彻药品上市许可持有人制度，上海市食药监局遴选了包括上海复星医药产业发展有限公司在内的10家申报主体作为抓点对象重点推进。2018年上海复星医药产业发展有限公司作为集团上市许可持有人申报的美洛昔康片获得原国家食品药品监管总局批准，成为该市首个上市许可持有人和生产企业相分离的上市品种，其全资子公司上海朝晖药业有限公司作为受托生产企业。

2018年1月厦门特宝生物工程股份有限公司自主研发的一类新药“聚乙二醇干扰素a-2d注射液”获批药品上市许可持有人制度试点品种。

综合来看，十个试点省市中多个省市都已公布试点品种，这些试点品种大多落地在生产体系比较健全的大企业，并且这些企业的营销大多数也是集团内经营公司负责，不在一集团体系内的生产、营销分离的案例非常少，这意味着试点品种的整个管理体系文件难以复制在生产、营销分离的实际应用中。

展望

下一步试点，从片区跨省协作开始

2018年6月，江苏省、浙江省、上海市食品药品监管局组织召开“江浙沪药品上市许可持有人制度跨省延伸监管协作专题研讨会”，三地监管部门讨论并审议通过了《江浙沪药品上市许可持有人跨省委托监管规定（试行）》。

该规定明确了江浙沪三地药监部门在开展药品上市许可持有人跨省委托生产、销售、药品不良反应监测等监管工作中，有关监管原则、职责分工、协作机制、信息通报、争议解决等内容，这有利于进一步统一政策标准、落实监管责任、提高检查效率、减少企业负担。

这或许意味着，药品上市许可持有人制度的下一步试点，有可能先从片区协作监管开始。

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