政策利好

激活儿童药创新动能

国家药审中心（CDE）日前发布《关于征求“含可待因感冒药说明书修订要求”意见的通知》，提出将含可待因或氢可酮的阿片类感冒镇咳处方药适应症范围限制在18岁及以上成人。此前，柴胡注射液、参麦注射液、注射用赖氨匹林等药品先后被要求增加警示语，修订“儿童用药”谨慎使用。国家对儿童用药的关注不仅体现在重视用药风险和规范药品说明书上，在CDE已经发布的28批优先审评品种目录，520件注册申请有72件儿童药品已纳入优先审评程序，大力鼓励儿童临床急需品种申报，加强儿童急需用药的审评审批利好不断。

吸收经验补短板

标点信息米内网数据显示，我国儿童药市场规模不断上升，由2011年的383.53亿元上升至2016年的651.97亿元，复合增长率11.20%，成长性较好。其中，儿童化学药市场逐年增长，复合增长率为10.69%，而儿童中成药市场规模的复合增长率为12.30%。

然而，旺盛的市场需求仍然无法掩盖儿童药的研发转化短板。业内人士指出，研发儿童药的经济成本很高，所需资金成本几乎是成人药的两倍，儿童药工艺复杂、周期长等问题也是全球制药行业掣肘儿童药研发创新的重要影响因素。

“儿童药短缺的问题在很多领域都存在，尤其是肿瘤领域特别明显。”中山大学肿瘤防治中心儿童肿瘤科主任孙晓非坦言，目前绝大部分新开发的抗肿瘤药物针对成人肿瘤，极少针对儿童肿瘤的新药研发和新药临床试验，尤其是儿童肿瘤分子靶向药物极为缺乏，分子靶向治疗依旧未引入儿童实体肿瘤治疗策略，靶向药物研发远落后于成人癌症药物研发。

客观而言，儿童肿瘤发病率低于成人，儿童肿瘤人群相对于成人肿瘤人群病例数更少，且儿童肿瘤基因突变较少，导致相应的靶向药物研究极少，医药企业从市场效益考虑，鲜有投资儿童癌症的药物研究。2008-2016年，仅有包括Unituxin（dinutuximab）、Votubia（everolimus）、Spectrila、Xaluprine在内的4个儿童抗肿瘤药物获批。

另一方面，儿童癌症患者往往和成人患者不同，需要独特的治疗方法；青少年一般不符合成人肿瘤学试验的入选条件，许多药物的儿科临床试验通常在成人批准该药物数年后才进行，青少年可能会因此延迟获得有效治疗方法。由于标签外用药，青少年累计评估批准药物的儿科临床试验可能会更困难。

2018年6月，美国FDA发布《在成人肿瘤临床试验中纳入青少年受试者的考虑要点》征求意见稿，旨在为制药企业、临床研究者和机构审查委员会提供信息，以便在相关成人肿瘤临床试验中纳入青少年患者。

“儿童患者一般不入组成人新药临床试验，大多数儿童药物的临床试验是在成人同类型新药临床试验完成并批准上市应用后才启动，而上市后的药品又极少再做儿童人群的临床试验。”孙晓非认为，中国药品监管逐步接轨全球标准，儿童药的临床试验转化规范也将不断吸收国际经验，进一步提升研发水平。

试验切入选时机

近年来，国家多个部委陆续出台保障儿童用药的若干意见，制定了两批鼓励研发清单。特别是2017年以来，在新药研制的国家重大专项中，儿童药品的研发和加速审批已被列为重点任务进行布局。财政部也给予大力支持，专门设立了重大专项课题资助。目前，全国共有627家国家药物临床试验机构，总计获得儿童药物临床试验机构认定的单位91家，涵盖认定专业223个。

2016年3月，原国家食品药品监督管理总局发布《儿科人群药物临床试验技术指导原则》，强调儿童不是成人的“缩小版”，儿童与成人拥有差异的脏器结构和生理功能，年龄差别、伦理学考虑、入组操作、评价方法均需要具体的针对性设置。

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“设计儿科人群药物临床试验，应当在满足评价要求的前提下，尽量遵循样本量最少、标本最少、痛苦最小、减少重复的有创性检测步骤的原则。”广东省妇幼保健院副院长陈运彬指出，中国药品监管融入ICH，受试者年龄选择宜参照ICH E11年龄分层，以及我国《儿科学》临床教材年龄分期，不建议在缺乏依据情况下选择全年龄段开展试验。若年龄跨度较大，招募时应当尽量使各年龄受试者在年龄层内均匀分布，对于特定年龄段的特殊疾病，应当主要从该年龄段选择受试者。

按照要求，出于对儿童受试者的保护，通常优先考虑成人临床试验资源的可能性，对拟用于儿科特有疾病或患者主要为儿科人群的药物，应在获得成人初步安全性和药代动力学数据后开展试验；拟用于成人和儿科人群共患病的药物，缺乏有效治疗的危重症或进展性预后不良疾病，成人Ⅱ期临床结束或完成概念验证研究后可启动儿科人群药物临床试验；对已有可选择的治疗药物，成人Ⅲ期确证性研究证明获益后可启动儿科人群药物临床试验。

陈运彬强调，成人临床试验数据向儿科人群的外推仅限于疗效数据，儿科人群安全性数据需要在儿科人群中开展试验。“在国外已有儿科人群药物临床试验数据的情况下，首先应当评价不同国家或地区的疾病流行病学、病因、发病机理和疾病进展预后等是否存在差异。在此基础上，评价国内成年患者试验数据中，重点针对种族差异进行评价，如在上述各方面差异性比较中有充分证据表明不存在显著差异，可以沿用国外儿科人群药物临床试验数据。”

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