透视医药产品固有风险与外在风险

本文是质量风险管理（QRM）领域整体入门系列文章的第一篇。本系列文章将为新近参加QRM学习的人员提供背景信息，并探讨与药品相关的各类风险、制药行业风险管理的作用、QRM的有关原则及相关实践和常见的问题、困难和QRM在整个产品生命周期中的作用。

为建立质量风险管理计划并确保适当类型的风险处于后续的QRM计划中，QRM从业者有必要了解医药产品使用者即患者可能面临的各种风险。在医药产品领域，患者面对的风险主要有两大类：固有风险和外在风险。这两类风险的特征和差异如表所示。

固有风险是药物固有存在的风险，当患者服用药物时，机体对药物或相关成分发生某些生物化学的反应。固有风险通常在研究和开发期间以及临床试验中表现出来，根据产品的整体医疗利益互相权衡，最终确定药物是否适合商业销售。

例如，抗抑郁药可能引发患者的自杀倾向，但权衡利弊，这种不良反应还是可以接受的，但如果是解热镇痛药布洛芬会带来相同的风险，那就不能接受。因此，内在风险的可接受性是相对的，基于药物带来的治疗益处。虽然在制药生产过程和产品生命周期中很少讨论固有风险，但 QRM从业人员必须对这些风险有足够的了解，清楚这些风险与质量之间的基本关系，这也是QRM关注的重点。

解读固有风险

一般而言，可以通过产品的标签将固有风险传达给患者和医疗工作人员，以便患者和医疗人员就治疗护理过程做出明确的决定。虽然药瓶的标签要求因地区而异，但在大多数情况下，固有风险可以细分为多种类别（包括不良反应、警告和预防措施以及禁忌症）。不良反应通常在临床试验过程中发现副作用，并可能通过产品生命周期不良事件报告、患者投诉和药物警戒活动等产生的数据进一步得到完善。

警告和预防措施是可能威胁患者健康和利益的不良反应的延伸，可能是因为不良反应过于严重而足以影响医疗工作者对患者病情的护理，或者因为不良反应可能需要医疗工作者针对患者采取特定的预防措施。

固有风险可能在药物开发的阶段被发现，也有可能明确副作用通过逻辑推断得出。例如当一个药物可能带来嗜睡等不良反应时，需要警告司机或重型机械操作者在工作时禁止使用这类药物。因此，警告和预防措施来源于风险评估，其中风险的严重程度可能以非预期的方式对患者产生威胁。

禁忌症是另一类固有风险，其中，药物与某些特殊的生理状况（疾病状况或特殊患者群体）之间存在因果关系并可能导致不良反应，在此不赘述。

平衡固有风险与医疗利益

世界各地的监管机构基于多方面因素对产品进行审批，其中最重要的是利益风险因素。该评估主要针对产品的医疗利益与产品的固有风险（例如可能发生的不良反应、不良反应的相对严重程度，以及在目标人群中的发生率）进行权衡。大多数情况下，产品的利益必须明显超过风险，才能允许药物上市。然而，有些药物只有在特定的情况下收益才会超过风险，这时监管机构可能会要求制定风险管理计划（RMP），希望在上市过程中能对这类风险进行有效的管理。

风险管理计划（在美国被称为风险评估和缓解策略，REMS），是指通过采用针对性的控制手段来管理固有风险。控制的程度因风险而异，旨在确保药品的医疗效益超过固有风险。

例如药物异维A酸能够有效治疗痤疮，但会带来生殖缺陷，因此该药通常禁止用于怀孕期妇女。尽管药物已有明显的标示，但依然有必要制定风险管理计划，特殊人群不使用该药物，或建议正在使用药物的妇女在用药阶段避孕。为此，FDA宣布了一项异维A酸的强制性风险管理计划，命名为“iPledge”，要求异维A酸的批发商、处方医生、药店和患者在iPledge中进行登记，并在异维A酸的销售、处方、分销和使用各环节承担一定的责任，从而把孕期妇女接触到异维A酸的风险降到最低。

监管机构和业界承认，在药物开发和临床试验期间获得的数据可能不足以揭示所有的内在风险，因此需要进行药物警戒。在药物上市的后续市场中进行这类活动，可以识别或发现新的固有风险，或提供关于已知风险的发生频率和严重程度等额外数据，进而帮助风险权衡。

历史上，药理学研究和药物审批相关法规主要集中在以上固有风险上，因此，大多数行业和监管机构都会对固有风险进行审查。然而，固有风险只是患者在使用药品期间可能遭受的所有风险的一部分。另一类风险是外在风险，可能会产生类似严重后果，但直到最近才引起业界重视。

外在风险考量

外在风险可以定义为由于与药品本身无关的事件或情况而对患者造成的意外风险。例如，剂量错误、伪造或篡改剂量、药品供应短缺或包装、标签、分销或储存期间引入的风险等。其中一个重要的外在风险是“质量风险-与患者使用药品质量”相关的风险。

质量风险是一个棘手的问题。由于质量问题通常表现为未能符合规格，并且由于药物规格涉及产品的化学和生物化学属性，所以患者通常看不到质量问题。质量问题因制造商和产品批次不同也可能产生差异，因此，相同的药物可能会使患者面临不同的质量风险，具体取决于商品的品牌或产品批号。患者很少被告知与给定产品相关的潜在质量风险，这大大限制了他们的知情权。最后，产品的上市是基于收益-风险比例批准出售的，质量风险可能极大地影响产品的收益，因为质量风险的存在会在该等式中引入新的考虑因素。

患者和医疗工作者通常认为药品的固有风险已通过监管机构审批并在可接受范围内，即该药物是安全有效的。但那些熟悉质量相关召回条例和GMP的人都明白这一想法和实际有差距。尽管质量问题的根源、劣质药品带来的后果以及由此产生的对患者的影响已得到充分记录，但对此问题进行严格调查，并找出解决这些问题的方法，才能指导质量风险管理计划的顺利实施。

（下篇预告：梳理药品风险管理的演进历程，了解QRM 在制药和生物制药领域的发展史。）

文章来源：www.pharmaceuticalonline.com

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