编辑说：如今，越来越多的中国医药企业向美国FDA提交申报，迈出国际化步伐。FDA对药品的质量监管主要通过两个方式来进行，一个是临床监管审评和批准药物申请，另一个则是检查生产设施是否符合cGMP。当药品生产日渐复杂化和全球化，有关药品质量的信息始终有限，药品生产环节的质量监管体系变革是摆在各国监管部门面前的巨大挑战。

迎接FDA现场检查

你们准备好了吗？

中国已经加入ICH，按照ICH Q9质量风险管理的要求，为实现更有效审评流程和更高效设施检查，应当专注于最关键的质量评审和最关键的工艺设施。正因如此，“基于风险”的理念贯穿在所有评审环节当中，而生产管理体系和设施审评方面同样秉承这一思路，对于中国药企跨出国门、开展国际注册申报，特别需要重新审视管理体系。

数据化评估风险级别

虽然美国FDA监管严格，但同时监管行为也存在诸多挑战，许多重要的药品短缺都是由于质量相关的问题和无效的质量管理体系所造成的，导致已上市药品因为质量问题而被召回。另外，与中国情况类似，仿制药申请（ANDA）和与生产有关的补充药物申请也存在积压的情况。

审评批准和生产检查是两个主要的质量监管方式，这两方面的工作在美国FDA是由两个部门来负责，一个是药品审评与研究中心（CDER），另一个是监管事务办公室（ORA）。在此基础上，CDER部门下的合规办公室（OC）得到重整，新组建了药品质量办公室（OPQ），主要负责处理新药、仿制药和生物药申请中所有与质量相关的问题。另外，ORA部门也相应做出调整，组建了药品质量运营办公室（OPQO），负责协调和管理所有药品的全球检查活动。

事实上，生产风险不仅包括生产设施风险，诸如与申请相关的设施检查合规历史，cGMP违规、药品召回等，还包括工业和产品风险，例如新技术、复杂工艺、连续生产或在线控制（PAT），申请工艺开发数据有缺陷或不支持商业化大生产，新分子实体、突破性治疗、药品短缺、申请人提交的第一份药品申请（NDA/ANDA/BLA）风险及企业是否具备足够的生产经验等。

更值得注意的是，ICH通行制度基本采用故障模式，运用影响与关键危害性分析（FMECA）模型来客观量化评估风险。“评估药品的每个关键质量属性包括严重性（S）、概率（O）、故障可检测性（D），并对每个药品关键质量属性（CQA）计算风险优先级数（RPN）。”美国Alavanda药品注册与开发咨询公司总裁张袁超介绍，数据化评估可以将风险按照优先级别进行配置，把主要的监管力量集中在高风险环节。

目前，中国通过欧美cGMP认证的企业已经达到近百家，按照上述监管逻辑，对于药企申请方，如何进行处方和工艺的设计来更好地降低发生风险的概率，增加检测能力从而及时控制CQA，尤其是高风险环节的处置至关重要。

太阳药业有限公司监管事务副总裁孙志刚举例指出：“对于溶液注射剂，API如果不是很稳定，监管部门会把最主要风险聚焦在杂质研究方面，而混合均匀度就是较小的风险，企业如何处理不稳定API和杂质将被重点审查；对于低含量口服片剂，API和杂质都很稳定，不需要花费很多时间来审查，但由于低含量，所以混合均匀度是影响质量的主要风险，监管部门会重点审查企业通过哪些具体措施保证发现不合格均匀度问题。”

FDA生产检查四大类型

全球化生产导致生产管理容易出现杂乱无章的情况，尤其是产业化分工外包常规操作较多，进一步加大了生产和设施监管挑战。随着行业供应链延伸，导致产业链的延伸，中国医药产业未来的发展必然是在大的生产体系当中找到自己的定位，让中国制药产业链和全球产业链全面“无缝隙”接轨。

深圳翰宇药业总裁袁建成对记者表示，过去中国GMP监管更多强调结果，对过程监管不够，现在则逐步同国际接轨。“美国FDA更强调逻辑性，cGMP检查计划性也非常强，发现一个问题会一环扣一环上下追溯。同时，美国FDA检查虽然严谨，但也强调合理性，对于一些规定并不是不允许改变，但改变的目的必须是能更好地符合监管要求，一些变更企业如果可以给出合理解释，美国FDA也会接受。”

美国FDA擅长从每一个cGMP维度来查找生产风险，评估每一个设施与拟定操作相关的合规历史，并由监管团队合作决定是否需要批准前检查，评估批准前检查的设施监查报告，决定申请中涉及的每个设施的最终状态，确保申请审评现场检查决策一致性。

按照法规要求，生产设施检查主要包括四个类型：批准前检查、批准后检查、常规监督检查、有因检查。批准前检查和批准后检查都是针对特定产品进行，常规监督检查就是针对cGMP的检查，并非针对具体的某一个特定产品，而是侧重质量管理体系，除此之外的其它检查均属于有因检查。

具体来说，常规监督检查就是基于六大体系的常规cGMP检查，主要包括质量体系、设施与设备系统、物料体系、生产体系、包装与标签体系、实验室控制体系，重点在于检查生产过程的全系统控制，确保设施能够持续生产符合预期的安全有效的优质药物。

“对于检查选址，绝对不是检查员特别讨厌或者喜欢某一个企业就查哪个企业，FDA有非常严格的选址模型。”张袁超介绍，监管部门通过使用风险管理流程来确定检查的优先次序，计算相对而不是绝对的场地分数，然后用动态算法来选址，主要考量的因素包括设施类型、设施大小、检查合规历史、危险信号等。

常规监督检查的核心目标就是为了确保设施能够持续生产符合预期的质量标准的药品，检查结果就包括三个：NAI，结果可接受，无需采取行动；VAI，可通过主动整改来纠正；OAI，需要采取官方行动。

“如果是OAI，问题就比较严重，往往会导致FDA给予483现场检查缺陷报告，这份报告由检查官在药企进行检查期间对观察到的不符合cGMP之处列出总结清单。”孙志刚强调，该内容虽然只是现场检查官的观察报告，不是对药企是否通过cGMP现场检查的最终裁决，但如果企业对FDA 483报告的答复草率或证据不充分，无法令FDA相信企业质量系统的严重缺陷已经改正，FDA将发出警告信使其产品不得在美国市场销售。

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