监管深度融入ICH

中美CMC理念日渐趋同

药品从研发到上市全程，临床试验是证明产品安全、有效的最重要环节，生产端的质量控制从这个时期已经开始。中国和美国在临床和注册申报资料中针对CMC (chemical, manufacturing and control,化学、制造和质量控制)内容的理念日渐趋同，即确保药品质量，保障患者用药安全、有效、质量可控。沿袭这种监管思路，企业必须证明自己能够生产出高质量用于临床试验的药品。

不同产品类型要求各异

影响药品质量的因素很多，IND阶段究竟有多少CMC信息需要体现出来呢？从政策要求来看，包括阶段调查（Phase of the investigation）、已知的或可疑的风险（Known or suspected risks）、制剂路线选择、临床研究的性质和范围、既往研究（Previous studies conducted）等，临床试验全程聚焦的种种风险不仅涉及GCP，也要考虑CMC。

事实上，针对不同的品种，药物在不同的临床试验阶段，工艺设计和开发，必须确保生产过程原料药纯度和制剂性能。早期临床试验重点在保障安全性，IND国际申报很多因素都可能影响监管部门对药物安全性的决策，比如由未知或不纯成分制成的产品，具有已知或可能毒性风险结构的产品，整个试验计划中不能保持化学稳定的产品，具有提示潜在健康危害杂质谱的产品等。

更进一步，从Ⅱ期到Ⅲ期产量扩大，产品是否仍能保持质量一致进入到更关键的时期？药物通过了Ⅰ期临床试验，初步验证了安全性不存在风险，Ⅱ、Ⅲ期临床就会主要聚焦产品的临床疗效，同时，CMC的要求则相应水涨船高。

前美国FDA CMC审评专家、Advaxis公司法规事务监管执行总监杜新指出，Ⅱ、Ⅲ期临床CMC信息主要集中在确保参与临床试验患者的长期持续安全性信息。“对于DMF或其他现有的IND或NDA，应提供持有人、申办方或申请人的授权信，以提供CMC信息支持IND提交。同时，Ⅱ、Ⅲ期临床信息必须增加CMC内容。”

一方面，国际申报产品都需要满足IND申报的基本要求，按照eCTD格式来提交资料；另一方面，自2015年至今，美国FDA针对多种产品类型发布了指南，涉及品种包括脂质体、植物药、咀嚼片、治疗性蛋白产品、低分子肝素、注射剂和生物制品、普通片剂和胶囊等，围绕药物开发、免疫原性检测、大小、形状、填充等问题给出了相当明确的要求。

“之所以FDA会针对不同的产品提出差异化CMC要求，主要原因在于不同产品类型拥有不同特性，不同研究阶段的临床试验拥有不同要求，因此单一的CMC要求缺乏灵活性。”杜新指出，小分子、生物制品、中药、细胞和基因药物四个主要领域，企业根据产品特征需要制定差异化的开发策略。

赴美申报常见风险点

从药物研发流程可以看出，两个主要申报环节就是申报IND和申报NDA/ANDA，而具体到IND申报，企业药学研究需要做哪些准备必须深入思考。不难预期，随着临床试验推进，必要的变更不可避免，这不仅需要企业和监管部门保持密切沟通，更要求企业应依据不同的临床试验阶段来整合评估。

“医药产业人都非常清楚，药品必须安全、有效、质量可控，企业和监管部门目标是一致的，这就是为什么CMC在药品开发中极为重要。”和记黄埔医药（上海）有限公司资深副总裁、药学和生产负责人吴振平认为，药学的重要性非常突出，如果药学研究做得不好，后面安全性问题会存在很大风险，同时有效性很可能无法体现，质量也不能得到优化控制。

专家建议，具有生物特征风险（Bio-performance risk）的配方调整应尽早完成，最好在Ⅲ期临床之前完成，因为早期临床试验允许在PK变化很小的情况下进行剂量调整。此外，必须根据风险情况收集充足的数据来证明调整的合理性。

“举例来说，某BCS 2类口服片剂，Ⅰ期临床直接将API灌入胶囊，Ⅱ期临床片剂配方正在开发，应当重点聚焦颗粒粒径大小数据，对溶解数据进行严格评估，比较多种制剂剂型在不同溶媒中的溶解情况，利用建模或获取动物PK数据来评估可能的PK变化，且有必要在Ⅰ期临床时就获取一些人体PK数据。”吴振平谈到。

从FDA已经发布的审评报告数据结果来看，比较常见的CMC缺陷主要集中在药物成分，其中小分子药物成分比较容易分析，但大分子问题就更为复杂，成分研究不够透彻，后面诸多生产环节很难完全解释清楚。此外，Ⅰ期临床为了快速推进试验，药物杂质往往把握不够精准，研究做得不深入，如工艺杂质、产品杂质、容器滤取杂质、残余溶剂等。未获得基因毒性评估，缺乏与安全性相关的临床与临床前药物比较评估等，也是从动物实验跨越到临床试验中经常会出现的问题……缺乏透彻的理解和研究，药物相关检测就较难找到合适的方法，验收标准不合理或数据不支持的情况就会随之出现。

辅料方面，美国FDA会要求辅料必须符合《美国药典》（USP）标准，但中国早期申报的产品，辅料选择并没有按照USP要求的方法和标准，国际申报就会造成很多麻烦。分析方法和标准规范方面不够严谨，无法说服监管部门，没有足够的稳定性数据证明产品能够在临床试验持续期间保持质量一致性，往往是中国企业常见的风险点。

“辅料的确属于经常出问题的环节，各国药典之间存在差别，辅料的来源和供应商在Ⅰ期临床时FDA可能并不太在意，但进入到Ⅱ期、Ⅲ期临床，FDA会对供应商要求特别严格。” 杜新进一步强调，企业必须要清楚自己的辅料从哪里来，如辅料供应商被收购或改名，企业必须在自己的申报资料中完整的进行说明记录；安慰剂在Ⅰ期临床用不到，所以早期CMC不涉及安慰剂，但进入Ⅱ、Ⅲ期临床，安慰剂的CMC信息也必须放入申报资料。

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