MAH带来哪些变化

“十三五国家药品安全规划”提出鼓励研发创新，完成药品上市许可持有人制度试点，及时总结经验、完善制度，力争尽快全面推开。目前，有十省市正在开展MAH制度试点，本文分析并预测MAH制度将带来哪些重要的政策变化以及药品法中应该进行哪些适应性改变。

产权更加明晰

与以往的药品注册制度相比，MAH制度使产权更加明晰。在原来的药品注册制度下，申请人与生产企业共同持有批准文号或研发单位隐性持有批准文号，造成产权模糊的情况。

上市许可制度下，产权的客体是药品上市许可(不一定是药品技术)，产权的主体是MAH，MAH对药品上市许可拥有使用权、收益权、处置权和让渡权（转让权），也可以有出资权、经营权和管理权。

上市许可只能有一个MAH，如果多个投资人或合作方对上市许可均有贡献，可以通过合同约定与MAH的利益和风险分配方案，但不能作为共同持有人。产权可以流动，上市许可可以转让，即持有人可以变更。

产权是与财产有关的、具有排他性的权利。产权的排他性意味着特定的权利主体只能是一个，即排除任何非权利主体对产权的占有和使用；并且，产权的排他对象是多元的，即一个主体可以有多项产权，但一项产权只能归属于一个主体。

许可越发简化

MAH制度符合国务院“放管服”改革精神，即推进简政放权、放管结合、优化服务改革,使市场在资源配置中起决定性作用和更好发挥政府作用。

在上市许可制度下，MAH在市场资源配置中成为责任主体，药品审评审批理念也因此发生转变，即从以往以审批为主，转向加强对MAH责任义务的约束。原来分散的、碎片化的审批模式，如进口药品审批（生产企业在境外）、委托生产审批、技术转让审批、核发新药证书等均可以用上市许可及其变更管理予以涵盖。

进口药品单独行政许可事项取消

由于上市许可是以上市地点作为许可前提，药品生产地点不再要求限于境内，可以在境外生产，因此，进口药品不需要单独设立许可事项。

新药证书取消

上市许可本身可以转让，是产权确认形式，没有必要再发新药证书。对于以往对研发单位单独核发新药证书的情况，也将不复存在，因为药品从研发阶段到上市，必须要进行规模化生产工艺和标准等研究，在实验室制备或中试阶段生产的产品不能上市销售。因此可以说，没有生产场地的新药是“假”新药。

委托生产审批取消

MAH制度下，申请人在提交上市许可申请时，必须有生产企业（生产场地），但申请人与生产企业不必是同一个，申请人可以委托其他企业生产，生产场地包括境内外场地。药品提交上市许可申请时，委托生产合同作为申请一部分，不必单独提交；药品上市许可获批以后，如果变更生产企业，提交变更申请就可以，监管机构基于以风险为基础的方式进行审批或备案，或仅要求进行年度报告。

技术转让审批取消

在上市许可制度下，药品技术转让的实质是新旧MAH的产权交易，不需要监管机构审批，但应得到监管机构确认，如通过备案的方式，以确认上市许可附带的责任和义务转移的时间节点和合法性。目前，美国FDA采取告知方式（相当于备案），欧盟采取60天审批方式处理MAH变更。取消技术转让审批，其实质是由MAH自行判断其承担上市许可责任和义务的能力，在当前个人或企业缺乏自律性的情况下，必须配套相应的MAH退出机制，如禁令。

可预见的新举措

上市许可制度下，原来靠审批为主的监管模式将发生根本转变。MAH成为责任主体，建立供应链控制体系，对其原辅料包材供应商、销售商均应予以控制。原因在于，MAH制度下，因为与供应商和销售商的合作关系，MAH的责任叠加。通俗点表述，当原辅料供应商违法，MAH要担责，同时受到声誉影响和经济损失，销售商过错导致产品质量缺陷，MAH也要担责。在药品法律责任设计上，形成多重责任追溯链条，对原辅料供应商、销售商违法分别追责的同时，MAH也要受到追责，甚至最终影响到上市许可的状态。在这种情况下，我们可以预见以下的配套制度变革是可以预期的：

原辅料包材自主前置DMF备案

美欧日等把原辅料和（直接接触）药品的包材纳入自愿前置性DMF备案管理，有其合理性。备案的实质是放手由MAH负责管理其前端原辅料包材供应商，给予MAH在众多DMF持有者之中选择合格供应商的权利和便利，同时MAH自担风险，一旦原辅料包材供应商现场检查不合规而被处以禁令，MAH将失去合格供应商，最终影响其制剂上市。DMF制度倒逼MAH建立供应商质量体系，将药品供应链从割裂转变为完整的链条，美国2012年创新法案中已经明确这种监管思路，强化MAH责任。

引入生产场地备案管理

MAH制度下，引入原辅料和制剂生产场地备案十分必要，场地备案是药品生产参与方责任追溯机制的基础，是MAH承担主体责任的直接约束，实行场地备案，可以使所有药品生产参与方在监管机构视野之下，以备现场检查。

“生产场地”英文即Establishment。 生产场地是指由同一政府部门管理且位于同一地点的营业场地，在同一城市内的隶属于同一个公司、由同一个当地监管机构监管、并能在同一时间进行检查的分散建筑物，也属于位于“同一地点”。 美国FDA规定，境外生产场地，同一生产场地是指新旧建筑物必须紧邻（adjacent）或毗邻（contiguous），之间间断或有间隔就视为不同生产场地。

在美国，制剂生产可以分散在不同的场地，即合成、加工、繁育、检验。包装场地可以分散，不一定在一个场地进行，但必须向FDA登记。此外，原辅料的生产场地应在FDA进行登记，以备检查。从原辅料生产场地登记规定看，原辅料也必须提交规模化生产的DMF资料，而不是实验室资料，隐含的含义是原辅料包材DMF持有者是MAH的备选供应商，如因供应商场地不合规被处以场地剔除或场地禁令，将影响制剂上市。

上市、撤市、恢复上市机制

上市许可审评的标准是药品对于特定使用者具有合适的风险效益平衡，药品的风险效益平衡处于不断的变化当中，MAH的责任主要是监测、识别、控制风险，使药品处于风险效益平衡状态。一旦风险无法控制平衡，药品可能会被监管机构撤市，风险如果被控制住，则可以恢复上市。所有的风险效益平衡判断必须以安全性和有效性证据为基础。

药品上市许可要求MAH对药品全生命周期的风险控制，直至药品撤市或退出市场。MAH承担药品全生命周期的安全性和有效性保证义务。

此外，IND审评阶段也可以作为药品上市的一个环节来看待，其单独的审批将可转化为备案，并与“暂停”等动态风险控制机制相结合的方式进行。  （作者单位：沈阳药科大学）

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