三年试点临近 催生生物药“独角兽”

MAH制度三年试点期限将近。到今年11月4日，北京、天津、河北、上海、江苏、浙江、福建、山东、广东、四川十个省、直辖市将结束为其三年的药品上市许可持有人制度试点期。

《医药经济报》记者盘点发现，企业态度积极、申报踊跃。以研发实力较强的上海市为例，截至2018年4月，上海已有39家申请单位提交了102件药品MAH试点注册申请，涉及59个品种，其中32个为尚未在国内外上市的“全球新”1类新药。

作为国产药品实行上市许可与生产许可合一的“分离”管理模式，MAH可以从源头上抑制制药企业的低水平重复建设，提高新药研发的积极性，是我国药品注册制度改革的突破口。

在试点期内，企业积极申报，还探索了包括全品种复活、集团持有等多元模式，赢得了产业发展的新机遇。当然，一些挑战也浮出水面，特别是对持有人的法律责任、风险管理以及监管、保险政策等方面的问题。

机遇 催生创新“独角兽”，释放富余产能

《医药经济报》记者了解到，MAH试点工作总体来说初显成效，在行政区域、主体类型和试点药品范围实现了全覆盖。截至今年2月，有82个品种获准上市，88个品种获准开展药物临床试验，药品研发机构也成为申报主体的重要组成部分。

其中，齐鲁制药的吉非替尼首仿药率先获益，成为首个MAH试点落地品种；浙江医药新昌制药厂的苹果酸奈诺沙星原料药及胶囊剂成为全国首个创新药MAH试点品种；浙江康德药业申报的丹龙口服液则成为国内首个中药新药上市许可持有人品种。

此外，成都倍特药业生产的富马酸替诺福韦二吡呋酯片、上海迪赛诺生物医药有限公司生产的依非韦伦片等都成为国内率先仿制成功的药品，与原研药的疗效质量基本一致。

广州白云山奇星药业有限公司则成为全国第一家全品种取得药品上市许可持有的企业，75个中药品种原地复活。

复星医药、恒瑞医药、上海医药集团也对持有模式进行了探索，通过MAH制度成为集团药品持有人，并委托子公司进行生产，既明晰了企业集团内部的法律责任，又可在集团内部整合生产资源，同时避免重复申报批准文号和重复建设。

江苏省、广东省、上海市、浙江省的申报最为踊跃。作为研发大户，上海坐拥张江高科技园区，则成为创新最为活跃的区域。

截至今年4月，已经有198个药品通过MAH制度落户张江，其中包括36项全国独家品种。此前，张江已有11家企业的16个新药品种参与MAH制度试点，试点企业数量占全市的69%，试点品种数量占全市的64%。

其中，上海复星医药产业发展有限公司作为持有人的1个品种和上海医药集团股份有限公司作为持有人的两个品种已正式获批；和记黄埔作为持有人的靶向抗癌新药呋喹替尼胶囊即将获批上市；华领医药、再鼎医药、百济神州等申报的重磅品种临床试验进展也非常顺利。

上海市食药监局方面表示，预计未来两到三年内将引爆一波“上海创、全球新”的重磅产品上市潮，并在生物医药领域催生一大批“独角兽”企业。

对此，军事医学科学院放射与辐射医学研究所金义光研究员认为，除了催生创新力量、减少重复生产以外，MAH制度对国内医药行业应该具有更加深远的影响。

他认为，中国的研发产业链条将因为MAH制度全面开展而趋于完整，药物创新、研发、注册、市场（临床接受度）变得更加重要，药品研发特别是新药研发更加积极，而仿制药的空间受到一定挤压，给创新药腾出更大的市场空间。

实际上，除了创新鼓励以外，还有自研自产的企业发现了一些多元经营方面的机会。

以华北制药为例，由于还有富余的产能可以释放，去年至今，华北制药已签订5个试点品种的受托生产协议，相关剂型包括片剂、滴眼剂、注射剂等。企业新制剂对外合作办公室负责人表示，对试点品种的选择会考虑到企业自有研发项目的方向是否一致或互补，以及衡量该项目的市场前景。

此外，MAH制度在试点地区的发展，还推进了医药行业CMO(合同生产组织)的发展，有效整合过剩产能，并使得行业分工更加精细，降低药品上市综合成本。

浙江海门慧聚药业有限公司总经理邹平表示：“过去，从2003年到2016年，公司跟国外的公司一共开展了十几个品种的合同生产。随着MAH制度试点，仅仅一年半时间，已经和国内的新药研发企业通过合同生产的方式，进行了十几个产品生产的合作，已经有两个品种进入临床Ⅲ期。这一政策试点，对CMO产业的发展是巨大的推动。”

挑战 法律责任待明晰，风险管控需加强

不过，MAH制度中的法律风险，以及研发和生产分离后的管控风险也不容小觑。

MAH制度意图将责任主体明确化，产品的质量问题能追溯至源头，因此，上市许可持有人要承担完全的法律责任。

在MAH制度下，药品的安全性、有效性和质量可控性均由上市许可持有人承担法律责任。这也要求研发机构和个人不但要从开发上提高质量，也要更谨慎地筛选委托加工企业。

沈阳药科大学国际食品药品政策与法律研究中心教授杨悦介绍：“上市许可持有人拥有三方面的责任：行政责任、民事责任与刑事责任。其中，行政责任明确药品上市许可持有人禁止生产假劣药品；民事责任，主要涉及惩罚性赔偿和追偿的顺序问题，具体到追偿这一部分；刑事责任包括上市许可持有人不能生产假劣药或者进行数据造假等。”

理论上，在新的管理模式下，药品的质量、不良反应等一切责任都由MAH负责，接受委托的生产者只对生产负责，必须完全按照委托人要求的工艺条件和质量标准进行生产。如果因生产原因导致产品质量出现问题，MAH在对使用者承担赔偿责任后，可依合同对生产企业进行追偿。

但在实际监管中，准确判定药品质量是在哪一个环节出了问题还比较难，不同主体应该承担怎样的责任还需进一步具体化。这对监管部门以及上市许可持有人来说都是不小的挑战。

因此，保险产品的介入非常重要。北京中卫保险经纪有限公司执行董事曹丽君表示，此前，持有人是药品生产企业时，出现重大药损事件后，手握重资产的药品生产企业能确保有足够资金用于事故赔偿。但MAH制度下的持有人主打轻资产的特点，责任承担能力变弱。

其次，传统的药品监管体系下，药品在不同阶段由不同主体承担法律责任，但是MAH制度下的持有人需对药品全生命周期进行统一管理，持有人承担的风险也大大提高。

因此，持有人被要求在申请药品上市前购买商业保险，保证生产环节质量。以防止上市之后，万一出现医疗事故和质量事故，利益受到损失时，能相应地理赔。

记者了解到，上海市设立试点药品的风险救济资金，对注册在张江高科技园区核心区内的持有人和受托生产企业提供风险救济保障，并为企业购买商业责任险提供保费补贴。专家表示，相关的保险产品或者风险救济资金应该在更广泛的区域推广与复制。

而在有些地区，为了鼓励企业申报，政府主动补贴。《四川省人民政府办公厅关于开展药品上市许可持有人制度试点工作的实施意见》明确指出，“对获得全省前10位持有人的申请人，省财政一次性给予适当奖励；各市（州）人民政府可根据实际情况予以激励。”

此内容为《医药经济报》融媒体平台原创。未经《医药经济报》授权，不得以任何方式加以使用， 包括转载、摘编、复制或建立镜像。如需获得授权请事前主动联系：020-37886610或020-37886753；yyjjb@21cn.com。