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直捣肿瘤“黄龙”

发布时间:2018-09-29 15:24:53来源:医药经济报

“直捣黄龙”的基本原理是——避开对方外周军力的缠扰,乘虚向对方的核心部分发起进攻,从而一举战胜敌人。正如《孙子兵法》所言:“敌虽众,可使其无斗;敌人一节痛,百节不用”,这个“一节痛”处正是对方的“黄龙”。

在与肿瘤作战的时候,也需要考虑这样的策略,而肿瘤的“黄龙府”也许就是肿瘤本身。直接在肿瘤处抗肿瘤,或许会超越其他方法可能达到的效果。

“直捣黄龙”让PD-1更上一层楼

去年年底,美国加州旧金山大学(UCSF)Alain Algazi教授报道了一项有意思的临床试验的结果。在这个试验中,他选择了那些对检查点拮抗剂PD-1抗体无应答或者耐药的黑色素瘤病人,直接向他们的黑色素瘤中注射带有白介素-12基因的质粒,然后通过电转方法,让这些质粒在肿瘤细胞中表达白介素-12。

白介素-12是免疫系统中负责处理抗原的巨噬细胞、树突细胞等在受到抗原刺激后释放出来一种细胞因子,它的作用主要是吸引和激活T细胞。

黑色素瘤通常被认为是一种比较“冷”的肿瘤,也就是说,这类肿瘤中很少有T细胞来关顾。其中一个原因之是,肿瘤区域不能发出足够的“免疫集结号”。因此,在这些病人身上使用PD-1抗体的作用往往不大,而使用PD-1抗体会产生一定的副作用,因此在这些病人群中使用PD-1抗体进行免疫治疗往往“弊大于利”。

所以,在这类肿瘤中开展免疫治疗,最大的难关在于攻破肿瘤本身筑城的一道“护城墙”。在这种情况下,与其在外面和肿瘤周旋,不如直接一竿子插到肿瘤内部,与肿瘤开展近距离作战,也就是“直捣黄龙”。

Alain Algazi教授团队的想法就是在黑色素瘤内部吹响“免疫集结号”,让T细胞等随之进入肿瘤,在那里与肿瘤近身作战。他们的这个策略显然起到了很好的作用。在肿瘤内部表达IL-12后,原来很“冷”的肿瘤变得很“热”,在注射后的肿瘤中可检测到大量的杀伤性CD8+T细胞。更重要的是,这时如果同时给病人使用PD-1抗体,原来对PD-1抗体没有反应的病人也会产生很好的效果。在他们的临床试验中,经过6个月的联合治疗后,大约40%的病人达到完全应答,有10%的病人病情稳定;一年多后的总生存率达到近60%。

是否产生全身性疗效是关键

由于是局部给药,这些病人在获得很好疗效的同时,药物副作用也很少,只有10%的病人有些不良反应。更重要的是,局部免疫刺激导致病人全身性免疫反应,在病人外周血细胞中可以找到很多抗肿瘤的T细胞克隆。也就是说,病人获得的不仅是局部疗效,还获得了全身性疗效。

Alain Algazi并非第一个想到直接在肿瘤进行抗肿瘤治疗的。美国MD Anderson研究所在2014年就开始了一个类似的临床,不过他们注射的不是细胞因子,而是一个具有刺激固有免疫功能的抗菌多肽LL-37。研究人员希望通过刺激固有免疫机制而引发类似干扰素这样的细胞因子的表达,并由此刺激机体的抗肿瘤免疫。其他类似的临床前和临床试验也还有不少。直接注射到肿瘤内部的,除了细胞因子外,还包括免疫刺激剂、疫苗、佐剂、融瘤病毒和其他抗癌药,这些治疗都取得了不同层度的成功。而更多的还在临床试验中。

现在看来,这类治疗方法的成功不能仅仅依赖于肿瘤局部产生的效果,必须由此而引发全身性的抗肿瘤免疫。只有做到这一点,才能达做到孙子在2500年前提出的让敌人“一节痛而百节不用”的战略战术结果。


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