FDA加速批准可行性回顾分析

近日Julia A. Beaver博士等在JAMA Oncology杂志上发表的“美国FDA对恶性血液病和肿瘤的药品及生物制品的加速批准的25年经验回顾”（A25-Year Experience of US Food and Drug Administration Accelerated Approval of Malignant Hematology and Oncology Drugs and Biologics-A Review）一文引起笔者关注。在我国生物制药市场正蓬勃发展的当下，这篇文章对中国抗肿瘤新药的审批或许可以起到借鉴作用。

25年大数据

所谓加速批准（Accelerated approval AA），是指对于那些用于治疗严重的或威胁生命的疾病的药品或生物制品，如果较现有的治疗显示出有意义的优势，美国FDA会采用加速批准程序。

该文提到，自1992年12月11日FDA对恶性血液病和肿瘤采取加速审批以来，至2017年5月31日， FDA采用加速批准的方法批准了64个治疗抗恶性血液病和肿瘤的产品和这些产品的93个新适应症。在这些快速批准的产品中，有53个是新的分子实体。

对这93个适应症的数据分析显示：以缓解率（RR）为评价终点的有81个适应症（87%）；以事件发生时间如无进展生存期（PFS）或疾病进展时间（TTP）为评价终点的有8个适应症（9%）；以无病生存期（DFS）或无复发生存期（RFS）为主要评价终点的有4个适应症（4%）。单臂的研究设计有67个适应症（72%）。在最初得到快速批准后的3.4年（中位数）内，51个适应症（55%）通过上市后的临床研究，其疗效和安全性得到了验证。37个适应症（40%）的验证性研究尚未结束。只有5个通过快速批准的适应症（5%）最后退出市场。

各种风险的控制和平衡

总而言之，在过去的25年中，FDA的快速批准得到了越来越多的应用，只要很少的一部分（5%）最后证明没有临床利益。与常规的验证性临床研究相比，FDA通过快速批准可让患有严重的危及生命的肿瘤疾病的患者提前几年获得新产品。

由于快速批准的适应症采用的是替代指标（Surrogate Endpoint），对于患者真正的临床获益有一定的不确定性。所以对于快速批准的适应症，FDA都会强制要求申办方开展上市后研究。一般来讲，在申办方获得FDA快速批准（AA）的时候，验证性研究就已经展开了。这种验证性的研究不一定与AA时为同一线药物，允许对试验设计有多种选择，增加临床研究的可行性。

从这篇综述可以看出，美国FDA在新药审批方面比较大胆，敢于创新。

风险管理的理念是临床研究的最基本的理念，因为在新药研发领域没有完美的解决措施。风险当然需要得到控制，但在控制一种风险的同时又会增加另外的风险。用肿瘤直径等替代指标作为终点评价终点，会受到很多学者的质疑，因为这不是对疗效的直接测量。但是如果强制要求采用总生存期（OS）作为主要评价终点，很多研究人员也认为这样做不符合伦理，且可操作性差。怎样对各种风险进行控制和平衡，是药监部门需要考虑的问题。

FDA通过快速批准（AA）让新药能够提前数年上市。在快速批准上市的同时，强制申办方同时开展上市后的临床研究，对新药的疗效和安全性进行验证。25年的实践显示，这种快速批准上市模式是成功、可行的。

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