今年年初的关键词非“流感”莫属！央视报道了，医院挤爆了，老人、儿童、上班族纷纷中招。时隔7年，《流行性感冒诊疗方案（2018年版）》终于发布，磷酸奥司他韦、扎那米韦、帕拉米韦、连花清瘟胶囊等被列为流感推荐药物，尤其磷酸奥司他韦，出现多地数次断货……

借着“流感”热度，笔者谈谈经典抗流感药物磷酸奥司他韦。从研发到商业化，作为新药开发者来说，在“赢在起跑线”、拓展适应症、专利布局方面，奥司他韦案例堪称“经典教材”。

磷酸奥司他韦是吉利德开发的新药，后来转让给罗氏联合开发。该药于1999年11月首次登陆瑞士和美国，商品名为TAMIFLU。磷酸奥司他韦目前已经在全球60多个国家和地区上市，为全球公认的最有效的防治流感药物之一。

从作用机制来看，该药通过抑制神经氨酸酶，抑制成熟的流感病毒脱离宿主细胞，从而抑制病毒在人体内的传播。相对于其他靶点新药研发的火热，神经氨酸酶抑制剂的新药开发相对冷清许多：全球共上市4个药物，处于Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床的各1个。

“赢在起跑线”胜在设计思维

口服药奥司他韦PK吸入剂扎那米韦

事实上，从严格意义上讲，GSK的扎那米韦才是神经氨酸酶抑制剂的First-in-Class，但在市场表现方面，磷酸奥司他韦远比前者强劲。

从时间来看，两个药物几乎同时上市，但市场表现却有着天壤之别。笔者认为，最大的原因在于给药方式差异。而这一点，从根本上又源于科学家不同的新药设计思维。

扎那米韦的理化性质决定该药并不适合口服给药。为解决该问题，GSK的科学家计划将该药开发成粉雾吸入剂。他们认为，一方面，吸入剂可以提高药物生物利用度，直接解决口服给药生物利用度不高的问题；另一方面，流感本身属于呼吸系统传染性疾病，而吸入给药可直接作用于呼吸系统。

对于磷酸奥司他韦，当时吉利德手中最理想的先导化合物是GS4071，但该化合物口服生物利用度也不高，这一点与扎那米韦的情形非常类似。面对同样的问题，吉利德科学家的思维与GSK的截然不同：首先，在给药方式上，他们认为流感患者往往存在呼吸困难的症状，面对吸入和口服两种给药方式，患者可能更倾向后者；其次，为解决口服生物利用度问题，吉利德采用了前药技术，对GS4071进行酯化得到化合物GS4104，而这个化合物就是磷酸奥司他韦。

事后证明，口服给药更容易被患者接受。Clarivate Analytics Cortellis数据显示，1999-2017年，磷酸奥司他韦共给罗氏带来至少超过150亿美元的销售收入。其中，仅2009年的销售额就超过了30亿美元。磷酸奥司他韦成为全球最畅销的抗流感药。

两大方向拓展适应症

从“治疗”向“预防”、从“成人”向“儿科”

纵观磷酸奥司他韦的发展史，该药适应症的拓展有两条路线：一是从“治疗”向“预防”拓展；二是适用人群从“成人”向“儿科”扩大。

以美国为例，该药在FDA获批两大适应症：用于成人和2周及2周以上儿童甲型流感（A）和乙型流感（B）的治疗；用于成人和1岁及1岁以上儿童甲型流感（A）和乙型流感（B）的预防。

在流感治疗方面，该药可使成人流感患者恢复时间缩短30%（1.3天），儿童恢复时间缩短26%（1.5天），并使儿童发热持续时间缩短25h；在流感预防方面，对于不同年龄的群体，磷酸奥司他韦均表现出较强的预防作用，尤其是年龄较小的患者（1～18岁）。

尽管该药对流感病毒表现出较好的预防效果，但考虑到流感病毒的特异性及突变性，在流感预防方面，美国免疫实践咨询委员会（ACIP）建议：抗流感病毒药仅作为流感疫苗的辅助治疗，不能代替流感疫苗。

恶心和呕吐为磷酸奥司他韦常见的不良反应，其次为头疼，大多症状较轻，停药后即可消失。对于磷酸奥司他韦是否存在精神及神经异常的风险，到目前为止，并未有直接的临床证据表明其可导致精神异常。尽管如此，FDA还是要求将该信息列入产品标签中，一旦出现神经/精神方面的异常，需综合评估服用磷酸奥司他韦的风险与收益，确定是否继续用药。

从剂型来看，磷酸奥司他韦在美国主要有两种剂型：一是胶囊剂（30mg、45mg、75mg），二是口服混悬剂（6mg/ml）。美国近十年来的处方量显示，胶囊剂与口服混悬剂的处方比例基本维持在4:1左右。

值得一提的是，磷酸奥司他韦的质量非常稳定。2013年，罗氏在日本的分公司Chugai宣布，基于稳定性研究数据，将75mg磷酸奥司他韦的货架期从7年延长至10年。

不可避免的仿制药抢食

6年专利拉锯战，专利是原研与仿制竞争的重中之重

几乎所有的创新药最终都难逃被仿制的命运，磷酸奥司他韦也不例外。Clarivate Analytics Newport数据显示，该药核心专利为“U.S. Patent 5,763,483”，与该专利相关的排他性市场独占期到期日为2017年2月23日，但早在2010年11月15日，印度仿制药企业Natco就提交了第一个PIV挑战。

经过复杂的专利之争，2015年12月11日，原研公司与仿制药企达成和解。2016年8月3日，FDA批准了来自Natco的第一个磷酸奥司他韦仿制药，该产品也获得了180天的市场独占期。

此后，Natco通过与Alvogen合作推广磷酸奥司他韦，并于2016年12月31日将第一批产品推向市场，短短一年时间，Alvogen在美国市场的份额达到15%。

磷酸奥司他韦的首仿地位值得艳羡，但对Natco来说，仿制之路并不平坦：从Natco最早对TAMIFLU的专利发起挑战到仿制产品最终获批上市，仿制药企与原研公司之间的专利纠葛持续了整整6年，而磷酸奥司他韦从化合物筛选到产品上市总共不过用了7年（1992-1999年）。

除Natco外，截至2018年2月1日，FDA还批准了其他4家企业的磷酸奥司他韦仿制药。

可以预见，TAMIFLU的市场未来将逐渐被仿制药蚕食。而多家仿制药企加入市场竞争的最终获益方将是患者，他们将享受到比TAMIFLU价格低得多的、质优价廉的仿制品。

结语

在笔者看来，无论从有效性、安全性还是成药性来看，磷酸奥司他韦都堪称人类制药史上的一个传奇。纵观其研发与商业化历程，可以为医药行业提供两点参考：

?襪．对于新药开发者，临床需求的深度挖掘和剖析至关重要。满足未满足的临床需求，并充分理解这些需求是新药开发的根源，扎那米韦和磷酸奥司他韦的市场差异充分体现了这一点。

?襫．对于制药企业，专利布局乃重中之重。Natco的磷酸奥司他韦仿制药在美国的上市历程告诉我们，仿制药企与原研公司之间的竞争，很大程度上是专利之争。2017年10月8日，“两办”《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，指出要探索建立专利链接制度。未来，中国医药企业之间的竞争对专利的依赖会越来越强。

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