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复杂药物精确审评 PD-(L)1竞争一触即发

发布时间:2018-09-29 11:32:06作者:本报记者 张蓝飞来源:医药经济报

CDE日前发布《拟纳入优先审评程序药品注册申请的公示(第二十八批)》,备受关注的卡瑞利珠单抗(恒瑞)、特瑞普利单抗(君实)、信迪利单抗(信达)三大国产抗PD-1抗体药物被列入优先审评名单,这是自《抗PD-(L)1单抗品种申报上市的资料数据基本要求》印发后,该品种国内第一梯队重新规范申报资料后再度踏上注册竞速之路。而在前不久,纳武单抗(Opdivo,BMS)和帕博丽珠单抗(Keytruda,MSD)相继提交上市申请,距离PD-1药物中国市场“零的突破”越来越近,内外资药企市场竞争硝烟再起。

适应症门槛将提升

PD-(L)1生理功能简单概括就是“免疫刹车”,免疫系统针对病原微生物,启动免疫攻击的同时,为了不误伤自身,同时也启动“免疫刹车”。美国密西根大学医学院副教授李峤介绍,肿瘤细胞在与免疫系统的斗争中逐渐学会了这一招,通过大量表达PD-L1实现免疫逃逸;PD-(L)1抗体药物就是阻断PD-1与其受体结合,重新激活免疫系统来攻击肿瘤细胞。

作为近年来肿瘤治疗领域的重大突破之一,PD-(L)1在实体瘤治疗中具有重要的投资价值,行业关注度极高,国内在研厂家众多,竞争空前激烈。截至目前,已有超过20个国产PD-(L)1向监管部门提交了临床或注册申请,处在不同的开发阶段,恒瑞、君实、信达为首批申报上市的国内企业。

由于不同的抗PD-(L)1单抗品种所申报的适应症不同,每个疾病又有自己的临床特点,因此需要精确审评。据记者了解,2018年一季度CDE召开的“抗PD-(L)1单抗申报资料要求”专题研讨会上,恒瑞、君实、信达的抗体药物均被要求补充资料后再重新提交注册申报,完善产品的安全性和有效性数据。

香雪制药生命科学部副总经理张剑冰指出,药企有自己的申报策略,没有把研发重点放在难治和中国高发肿瘤上,而是蜂拥在疗效较好的小瘤种,这可能需要监管部门适当引导。“尤其对于抗PD-(L)1抗体为代表的免疫治疗产品,站在临床治疗准绳之上,左偏一步是地狱,右偏一步是天堂,复杂机制的复杂药物,关键在于如何把握风险获益的尺度,这也是监管需要面对的新问题。”

业内普遍认为,抗PD-(L)1单抗在第一个药品还没有得到审批之前,很多适应症都可以做,一旦有药品获批上市,对之后的申报要求必然有所不同,安全性和疗效性门槛将可能进一步提高。

嘉和生物CEO、“千人计划”专家周新华在接受记者采访时表示,药物最基本的属性就是安全,没有安全性,有效性就是无稽之谈;与全球已上市药物相比较,新药物必须拥有更佳的安全性、更具改善性的功效。“创新环境重构创新标准,对标Opdivo和Keytruda,未来监管部门将可能出台针对具体瘤种终点指标的指导原则,国内产品需要具备良好的临床试验质量、数据真实性、完整性和可追溯性,符合成本效益至关重要。”

联合方案平衡风险

抗PD-(L)1单抗的安全性一直备受医药企业、监管部门和投资机构的关注。恒瑞的卡瑞利珠单抗在国内最早进入Ⅲ期临床,然而2017年下半年便有消息称,该药因引发血管瘤导致部分受试者退出试验。而在2017年ASCO《Phase I study of the anti PD-1 antibody SHR-1210 in patients with advanced solid tumors》研究公布的58名患者不良反应情况中,79.3%的受试者出现反应性毛细血管瘤症状。此后,副总经理曹国庆离职,与Incyte终止开发合作等事件不禁耐人寻味。

除恒瑞之外,其他企业的抗体开发过程和不良反应风险也引起了临床专家的重视。某专家此前指出,复发的霍奇金淋巴瘤(HL)患者全国约有3000例病人,数量并不大,药企却持续聚焦在小瘤种的临床开发上。此外,还需要特别关注安全性问题,如低钾、肺间质病变,以及甲状腺、胰腺、心肌等器官副作用。

“肿瘤患者体内的PD-1抑制机制是过度抑制的根源,降低免疫力,提高免疫抑制,导致T细胞无法杀灭肿瘤,促进了肿瘤的发生、进展、转移;抗PD-1(L1)抗体药物实际就是提高免疫力,降低免疫抑制。”李峤认为,免疫是多组织和多细胞系统协调作用的结果,这是一个正负平衡关系,该效应带来的副作用因人而异,很多过度免疫抑制在被降低后带来的多器官组织副反应会呈现差异化。

免疫系统是极为庞大的动态网路,PD-1抑制免疫或PD-1药物激活免疫的机制异常复杂,这种复杂性体现在分子、细胞和组织系统多个层面。疗效与风险则犹如硬币两面,作为广谱的抗肿瘤产品,抗PD-1(L1)抗体虽然临床效果非常好,但现阶段仍难以跨越它的局限,虽然多项研究已充分证实其毒副作用远比抗CTLA-4抗体药物低,但副作用依然不可避免。

正因如此,肿瘤免疫治疗的发展方向就是联合用药。“肿瘤涉及多基因突变,单药治疗就必须大剂量、长疗程,副作用风险就会很高;类似艾滋病治疗的‘鸡尾酒’疗法,多药联用剂量减小、疗程缩短,保证临床疗效的同时副作用风险也可能得到明显降低。”周新华如是说。

事实上,理想与现实的距离亟待拉近。2017年全球抗PD-(L)1抗体联合治疗的临床试验项目总数量接近800个,进展和结果喜忧参半:PD-1抗体联合CTLA-4抗体一线用于晚期恶性黑色素瘤的有效率高达50%~60%;PD-1抗体联合化疗一线用于晚期非鳞非小细胞肺癌有效率高达55%;PD-1抗体与靶向药色瑞替尼联合治疗ALK阳性肺癌,超过10%的患者出现三级以上严重副作用,36位患者中有3位因副作用过大退组,2位患者死亡;IDO抑制剂与PD-1抗体联用治疗晚期黑色素瘤的方案遭叫停。


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