一年多前，在美国临床肿瘤学会年会（ASCO）召开前夕，一种叫做IDO抑制剂的新药似乎即将成为癌症治疗的下一个重大进展。在研究中，IDO抑制剂被首选为各类肿瘤免疫疗法的联合用药。肿瘤免疫治疗虽有效但效果有限，大家都认为，IDO抑制剂可拓宽其治疗的范围。

而如今，大好前景出现了危机。肿瘤免疫治疗巨头默沙东（Merck）在今年4月宣布，派姆单抗 (Keytruda)联合Incyte公司的一种IDO抑制剂治疗黑色素瘤的Ⅲ期临床研究失败。几家已经投入数十亿美元的公司也缩减了IDO抑制剂的临床研究规模，甚至停止投资。例如，默沙东取消了4项晚期试验，并缩减了另外两项。默沙东的主要竞争对手百时美施贵宝（Bristol-Myers Squibb）停止了3个Ⅲ期临床研究。

需加强基础研究

IDO抑制剂研发过热现象此前已有人警告，失败后不会成弃子

事实上，早已有人发出过警告。约翰霍普金斯大学彭博-金梅尔肿瘤免疫治疗研究所所长Drew Pardoll去年接受采访时就表示，IDO抑制剂的研发热度是完全不合常理的。

在癌症专家看来，这是药物开发人员因为不遵循科学规律，或缺乏科学理性或生物学的洞察力而在研发项目上搞大跃进的典型例子。

来自多方面的压力导致了IDO抑制剂的过度开发。毫无疑问，对于预后非常差的癌症病人，免疫疗法给他们带来了希望。肿瘤免疫的第一波热潮属于检查点抑制剂，可以提供惊人持久的疗效，但只针对少数病人有效。因此，开发新型的肿瘤免疫药物帮助更多的病人是一个很大的压力和挑战。

制药企业也处于激烈的竞争中，投资者迫切希望获得更多的成功。默沙东的派姆单抗（2017年销售额38.1亿美元）和BMS的纳武单抗（Opdivo, 2017年销售额49.5亿美元）之间的市场争夺愈发激烈，而像Incyte这样的小公司也希望自己开发的药物能够和这些“重磅炸弹”药物联用，进而分得一杯羹。

威尔康奈尔医学院和纽约长老会血液学和肿瘤学主任David Nanus表示：“药企面临利润的压力，病人则想看到希望，这个领域气氛总是那么紧张。”

而现在，很多人认为，IDO抑制剂的失败提醒大家要放慢步伐。今年的ASCO会议迈出了第一步：认真研究IDO抑制剂的现状。默沙东和Incyte公司在会议上介绍了他们代号为“ECHO301”的黑色素瘤临床研究失败的细节。

接下来要做更多的基础研究，为不同的药物组合建立一个研究模板，并在更精确的病人中评估这些药物组合的疗效，且必须确保有判断药物疗效的指标。ECH0301研究中没有通过检测IDO表达水平，来帮助预测哪些病人可能对治疗作出最高的应答。据Pardoll介绍，一些肿瘤IDO表达量很高，“IDO抑制剂在这些肿瘤中能起更好的作用吗？我不知道，但现实是ECH301研究中没有考虑检测这个生物标志物。”

此外，接受采访的专家也同意：不要完全放弃IDO抑制剂。美国休斯敦的MD安德森癌症中心帕克癌症免疫研究所副主任Padmanee Sharma表示，太多人因为失败建议完全放弃IDO抑制剂的研发，但生物学和科学研究都可以看出这是一个重要的靶标。她认为应该从新设计，另辟蹊径，“在肿瘤学的研究中，失败很常见。”

联合用药研究遇起伏

肿瘤免疫领域组合疗法试验项目激增，结果有好有坏

肿瘤免疫疗法已经取得了巨大进展。四年前在ASCO，只有一个FDA批准的新药，即BMS的检查点抑制剂Yervoy。自那以后，FDA相继批准了几种其他检查点抑制剂用于皮肤、肺、膀胱、肾脏等癌症。对于一些癌症，这类药物已经从作为最后的治疗选项前进到一线治疗。当它起作用时，肿瘤免疫疗法可以从死亡线上救回病人，在某些情况下疗效可以维持几年，远远长于以前的设想。

问题是通常大约只有20%的人对肿瘤免疫疗法有应答，提升这一数字的关键可能是不同药物的组合疗法。为此，制药公司花了数十亿美元通过收购、合资和其它方法寻找最佳的新药组合。这导致目前有超过1000个联合治疗的临床试验在进行中。据默沙东发言人Pamela Eisele透露，该公司对派姆单抗进行的临床试验超过750项，其中400多项是联合用药的临床研究。BMS发言人Audrey Abernathy表示，其也进行了150项联合用药的研究。

肿瘤免疫领域试验项目激增的现象也引发了担忧，癌症专家担心大量过剩的试验会导致失败和可能的安全问题，并产生很多遗留问题。

从去年开始，这个领域时而出现高潮，时而跌入低谷。最近对肺癌和肾癌的临床研究出现了可喜的结果，Pardoll表示：“这些联合疗法将改变治疗的标准。”

另一个好的现象是一些肿瘤免疫治疗药物的轻微副作用，使得2种甚至3种或4种药物结合在一起成为可能。Sharma指出：“这就是我们需要努力的方向，以使患者出现更好的应答。”

不过，有几种药物组合失败了。两个多发性骨髓瘤的Ⅲ期临床研究中出现了患者死亡事件，本来想在肿瘤免疫治疗竞争中追赶领先者的强生（Johnson & Johnson）不得不停止几项研究；罗氏（Roche）和ExelxIS公司在结直肠癌的合作项目也收到坏消息；阿斯利康（AstraZeneca）针对肺癌的2个大型肿瘤免疫治疗试验也失败了。

在肿瘤免疫治疗领域中，IDO抑制剂的失败是最大的,令极少数那些一开始就持怀疑态度的人也大感意外。IDO是一种由肿瘤产生的酶，会抑制机体的免疫细胞，使癌细胞逃避免疫监督。早期IDO抑制剂和检查点抑制剂联合应用的疗效是令人鼓舞的，莫菲特癌症中心皮肤肿瘤学系黑色素瘤专家、副主任Nikhil Khushalani介绍，事实上，其在晚期黑色素瘤中对肿瘤的疗效是前所未有的，而且不增加明显的副作用。

为巩固自己在肿瘤免疫治疗领域的优势，默沙东和BMS也对IDO抑制剂联合疗法开展研究。默沙东去年重点开展的7项Ⅲ期临床试验中，第一个是针对黑色素瘤。去年11月，BMS快速跟进，启动相关研究，其中一个是包含700例患者的黑色素瘤临床试验。

试验刚启动时外界对此十分兴奋，但Pardoll却看到了两个特别令人担忧的因素。一是Incyte公司的IDO抑制剂与默沙东的派姆单抗联合使用后并不能完全阻断其原本应该阻断的代谢途径，不清楚这种药物是否真的具有预期的效果；其次，早期被看好的IDO抑制剂的结果都来自于规模相对较小的试验，而且针对的肿瘤类型本来就对检查点抑制剂有应答。“我一直对IDO抑制剂持怀疑态度，人们需要看看问题到底出在哪里。”Pardoll表示。

失败警示：研究别急于提速

建议药企真正理解药物联用的科学原理，按部就班开展临床试验

Sharma认为，IDO抑制剂可能还没有找到合适的联合应用的药物,没有在最合适的病人身上测试。这类药物与检查点抑制剂中的PD-1抗体(派姆单抗、纳武单抗)的联合应用已经进行了试验，Sharma认为其与Yervoy这类CTLA-4抗体联合使用可能会取得更好的效果。她也认为针对黑色素瘤的临床研究太多了，默沙东/Incyte的联合用药方案在其它比较容易治疗的肿瘤上可能会成功。

密歇根大学癌症研究中心专门研究泌尿生殖道癌症的肿瘤学家Ajjai Alva表示：“如果先把膀胱癌作为适应症进行开发的话，它可能是一个重磅炸弹级的新药。”

默沙东和BMS均表示，其并没有完全放弃IDO抑制剂。BMS抗肿瘤药部门负责人Fouad Namouni称IDO是一个好靶标，表示该公司会继续研究IDO抑制剂治疗各种转移性癌症的联合用药方案。

默沙东透露，其在两个较小的中期肺癌研究中继续联合使用派姆单抗和Incyte公司的epacadostat，以探索这种组合是否比单用派姆单抗更有效。

展望未来，Pardoll建议，对下一波没有对照组的联合用药，以及在第一波肿瘤免疫浪潮中已取得一定成功的癌症开展临床研究时要谨慎。他指出，最近两项重大交易中涉及的合成细胞因子药物，可能会达到联合用药的期望。

莫菲特癌症中心的Khushalani表示，IDO抑制剂的失败是一个提醒，研究者需要真正理解将药物A与药物B联合应用的科学原理。他希望制药公司能够按顺序、明智地测试这些组合，然后基于更多的Ⅱ期临床研究数据进入大样本的Ⅲ期临床试验，而不是从小型的早期临床试验直接跳到Ⅲ期临床试验。

肿瘤免疫治疗联合用药研究的热潮还没有退散，不过Alva相信，因为一些联合用药的失败，靶向治疗药物的研发，如针对乳腺癌HER2或肺癌ALK突变的新药，可能会吸引更多的投资。

临床试验失败也给其他公司带来追赶的一线希望。今年一月，再生元（Regeneron）与合作方赛诺菲（Sanofi）增加了其第一个肿瘤免疫治疗产品cemiplimab的投资。目前，cemiplimab仍然在实验室阶段。

再生元抗肿瘤药部门负责人Israel Lowy表示，公司正努力做到精确研发，而不是采用地毯式轰炸的方法来进行大量的临床研究。再生元在其他肿瘤免疫治疗公司尚未涉足的领域中已经开展了超过20项研究，如子宫颈癌、皮肤鳞癌和基底细胞癌。这表明再生元已经跨进了肿瘤免疫治疗的门，其仍然计划通过联合治疗来展现自己的特色（不会采用IDO抑制剂）。

据Lowy介绍，再生元正在使用PET扫描和其他技术来监测cemiplimab在不同患者中的疗效。其表示，尽早发现应答病人很重要，“不可能每个试验都招募数百名患者来探索所有未来的联合用药的疗效，我们必须变采用更科学的方法，吸取IDO抑制剂研究的教训。”

编译/廖联明

来源/Xconomy

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