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激酶抑制剂拓展适合症 跨越三大难关

发布时间:2018-09-27 12:47:48作者:路人丙来源:医药经济报

激酶抑制剂的研发,开始从肿瘤向其它疾病扩张,在肿瘤内部也从传统的受体激酶向更广泛的如转录激酶扩展。最近《自然药物发现》杂志一篇文章分析的这个趋势令人侧目。

这篇由哈佛大学医学院两位学者撰写的文章,介绍了当前激酶抑制剂药物的研发趋势、面临挑战以及业界解决这些问题的技术革新。

激酶抑制剂目前的主要问题包括病人耐药速度较快、靶点确证技术难度大、化合物选择性差等。针对这些难题,业界的技术创新包括:寻找更多与不可逆抑制剂反应的丝氨酸、开发蛋白降解诱导剂如PROTAC、使用DEL化合物库等。在选择性鉴定方面,多种技术在最近几年得到广泛应用,如KiNative、Kinobeads、TPP(CETSA的一个应用)等。

难题1:

如何提高选择性?

继格力维2001年上市后,至今已有38个激酶抑制上市,但除了JAK抑制剂外,绝大多数都是肿瘤药物。主要原因是1/3的蛋白组可能被磷酸化,但这些激酶的结合腔却十分相似,因而选择性抑制其中一个非常困难。

这个选择性问题在临床上表现为毒副作用较大,在药物开发过程中也令靶点确证十分困难。这两个因素都把激酶抑制剂限制在肿瘤领域。

肿瘤患者因为生命受到威胁需要被迫承受毒副作用,而肿瘤药物开发因为活性比较容易观察(细胞增长速度),所以即使选择性差也可能比较可靠地优化先导物。

但是,激酶显然不仅与肿瘤有关,事实上绝大多数重要疾病可能都与激酶活性异常有关,所以提高激酶抑制剂选择性、完善肿瘤以外疾病靶点的确证和激酶药物优化体系意义重大。

提高选择性的一个策略是利用蛋白降解技术如PROTAC。这个技术因为涉及生物过程比较复杂,不是与目标蛋白结合就能降解这个蛋白,所以即使选择性很差的化合物变成PROTAC后也可能选择性很好。

另一个策略是利用深度搜索化学空间的新技术如DEL,如葛兰素著名的RIPK1抑制剂。

第三个策略是利用不可逆抑制。这首先会令人想到,不可逆抑制剂的“臭名”就来自脱靶副作用,何以致用?这是由于不可逆抑制剂类似PROTAC需要两个步骤(结合、反应),所以增加了优化选择性的空间。

难题2:

如何测定选择性?

测定选择性也是一个技术障碍,因为测定一个化合物与一个特定蛋白结合容易,但测定与几万个蛋白的结合则是完全不同的问题。

现在激酶内部选择性的鉴定技术有两大类:一是直接测量每个激酶亚组代表性激酶活性,然后外推到整个激酶家族。二是蛋白捕捉,即用一个与所有激酶结合的探针分子与目标分子竞争,然后测量哪些激酶的探针分子没有被目标分子取代。

激酶以外的选择性更复杂,现在细胞内蛋白变性温度(CETSA)是最成熟的技术,化合物进入细胞后与蛋白结合,参与结合的蛋白变性温度会升高,所以可以在真实细胞环境内测量药物对所有表达蛋白的选择性。

难题3:

如何改善优化体系?

化合物选择性通常较差,导致靶点确证很难得到可靠结论,而全新靶点的生物功能未知因素很多。因此,即使化合物已经选择性好到可以治病,也很难被现在的优化系统发现,尤其是非肿瘤药物。

多数靶点发现来自基因学研究,虽然RNA敲低、DNA敲除技术也存在选择性问题,但至少对激酶来说通常比化合物好一点。一个关键问题是,这些技术降低的是整个蛋白浓度,而化合物只抑制其催化功能。如果致病原因是一个激酶的催化外功能(如与其它蛋白的结合),那么化合物再好也不可能重复基因学研究结果。一个办法是用诱导蛋白降解技术把整个蛋白降解,但这个技术现在还在婴儿期。

对于纯抑制剂开发,现在有一种称作失活蛋白敲入的技术用于靶点确证,即把天然蛋白敲除、加入一个没有催化活性但保留其它性质的代替激酶。如果可以对抗某个疾病,则该激酶抑制剂有效的可能性很大。

综上所述,笔者认为,激酶抑制剂药物的未来之路,就在于提高选择性、改善优化体系。


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