近日CDE发布《药物注射剂研发技术指导意见》公开征求意见（下称《意见》），目的是“提高药物注射剂研发的立题合理性”“严格药品注册审评审批技术要求”，注射剂的立项和选择，就是研发的关键。

在《意见》第三节、第四节、第七节中关于剂型选择基本原则、围绕疾病治疗需求并结合药物理化学性质合理研发的具体内容上，笔者建议：在立项和选择上，相较口服制剂，注射剂作用迅速，无首过效应，不经过胃肠道，不受食物和胃肠道酶和酸碱度影响，可发挥全身或局部定位和靶向作用，适用于不宜口服药物、不能口服的病人。但对注射剂安全性、生产质量和使用要求都高于口服制剂，一旦有质量问题或者机体产生过敏反应，将对患者产生严重后果。在此，借鉴美国脂质体类药物注射剂的历史和经验，分析注射剂的选择和立项。

选择有借鉴

脂质体产品已经证明其作为药物递送系统的潜力，已快速进入美国市场并快速增长。在含有纳米材料的所有类型的药品中，脂质体占有最大的市场份额，占近30％（不包括微米范围的脂质体）。

由于脂质体是最常见的纳米药物制剂，它的普及归因于其多功能性质，因为这些结构能够包埋亲水性（在内核中）和疏水性（在双层中）药物。此外，脂质体修饰后具有更长的半衰期和靶向释放。凭借脂质体的药物包封和脂质体表面修饰特性，可改善药物的药代，改进难溶药物的药物溶解性、稳定性。考虑到提交的脂质体数量越来越多，2002年，FDA发布了脂质体药物产品指南草案，并于2015年进行了修订，以支持脂质体药物研发战略。除了相关指导原则，还颁布了一些脂质体药物特定产品的生物等效性指南。

据有关统计，截至2017年2月，已有8种脂质体制剂被批准在美上市销售，用于各种适应症（包括癌症、疼痛和感染）。FDA已收到超过400种脂质体药品（不包括联合疗法的近百种），96％的申请是IND，3％是NDAs，其余1％为ANDA。其中，盐酸阿霉素是脂质体注射剂中最多的药物（为31％）；大多数脂质体产品通过静脉途径给药（为84％）；癌症（各种类型）是最常见的适应症（为63％）。

中国本土药企为了提高成功率，降低风险，对于脂质体的研发目前以国外发展为风向标，主要集中在国外已上市和临床取得一定进展的品种，期待上述《意见》颁布后，能有更多本土药企研发出具有自主知识产权的产品。

与临床需求相呼应

抗癌药物成为各国政府支持和药企研发的重点。DoxilR“盐酸阿霉素”是FDA批准的第一种脂质体药物（1995年）。选择盐酸阿霉素最重要的原因是该药物被认为是有史以来最有效的、最多适应症的抗癌化疗药物（适应症包括白血病、淋巴瘤、乳腺癌、子宫癌、卵巢癌和肺癌）。但与大多数其他化疗药物一样，阿霉素具有很大的毒副作用，其最危险的毒性是累积剂量依赖性心脏毒性，这大大限制药物的使用。阿霉素同时具有抗癌广谱特性和毒性缺陷，是研发人员选择阿霉素作为脂质体递送注射剂的依据，以期增强疗效并减少毒副作用。

质量控制很重要

从质量控制角度看，脂质体药物产品研发过程中的主要挑战包括了脂质体药物产品质量和开发过程中的质控，该专利期满两年，仍然没有仿制药上市，因为还过不了一致性评价的关。

选择阿霉素作为首选脂质体药物的原因还包括其独特的光谱性质（吸光度和荧光），可以轻松准确地量化阿霉素水平、化学降解情况、聚集状态以及其变化局部环境（pH和疏水性水平）的影响。阿霉素的另一个优势特点是长波长和高荧光，荧光检测将检测限提高了100倍以上。

注射剂的长期使用需考虑患者顺应性等问题。随着有效抗癌药物的研发上市，今后癌症将很有可能成为可控的慢性病，带癌生存成常态。由于注射剂作为靶向抗癌药物的不可替代性和考虑患者的顺应性，长效和控、缓释注射剂可能成为今后抗癌药物的研发方向。

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