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百战百败的粉状蛋白赌局不断

发布时间:2018-09-26 14:13:04作者:路人丙来源:医药经济报

关于AD的纠结:

百战百败的粉状蛋白赌局不断


对于阿尔茨海默病(AD),药企们可谓进退两难。

Alzheon日前宣布将申请IPO、准备募集8000万美元。Alzheon的核心资产是AD药物、高牛磺酸前药ALZ-801,该药于2013年从加拿大公司Neurochem收购而来,高牛磺酸本身是一个粉状蛋白配体。募集资金将用于美国和全球Ⅲ期临床。同一天,2015年Fierce15之一的Denali宣布将其RIPK1抑制剂DNL747推入Ⅰ期临床,从另一个角度清除粉状蛋白和缓解炎症反应。

高牛磺酸(gama-氨基丙磺酸)是个GABA(gama-氨基丁酸)类似物,但发现可以与单体abeta结合从而抑制abeta的聚合。但这个化合物因为极性很高所以口服吸收个体差异很大,而且有胃肠副作用。ALZ-801是一个酰胺前药,显著缓解了这两个缺陷。而高牛磺酸更大的缺陷是已经在Ⅲ期临床失败一次,但亚组分析显示APOE4变异患者似乎受益较大,其中,中重度、纯合子APOE4/4人群与对照区分达到统计显著,这是ALZ-801准备“赌”的方向。ALZ-801的剂量将重复高牛磺酸在这个失败临床的原药暴露浓度。

失败知多少

虽然APOE4是AD的一个风险因素,但亚组分析可靠性较差,尤其是那个失败的临床只有15%的纯合子APOE4/4病人。APOE4变异患者确实粉状蛋白水平更高,但前年礼来的EXP3试验虽有60%以上APOE4变异患者,却仍然以失败告终。

无独有偶,过去几年已有多个高选择性抗体显示虽然可以精准、有效清除粉状蛋白(如Sola降低90%血液粉状蛋白,也显著降低中枢粉状蛋白),但并未改善患者认知能力。Sola和高牛磺酸都是清除水溶性粉状蛋白,即使粉状蛋白假说正确,高牛磺酸也需要比Sola更有效清除粉状蛋白才有可能成功。

前年百键的清除寡聚粉状蛋白的aducanumab因为显示一定疗效,所以有假说认为这才是真正的毒性物质。但去年默沙东抑制粉状蛋白合成的BACE抑制剂verubecestat也基本是完败,令情况更加扑朔迷离。

现在的假说是,BACE抑制剂/粉状蛋白抗体组合最有可能显示疗效,因为前者切断粉状蛋白合成,后者清除已经存在的粉状蛋白。

RIPk1是TNF介导免疫应答的一个关键酶,是个比较热门的抗炎靶点。现在有一个假说认为炎症是AD病理原因之一,所以抗炎也是现在治疗AD的一个策略。RIPK1不仅和炎症有关,也与粉状蛋白的合成有关,所以可能一石二鸟。Denali曾是融资最高的生物技术IPO之一,由多位原基因泰克高管创建,所以有一定信誉。但是RIPK1抑制剂的选择性并不容易达到,DNL747高剂量据说在猴子有毒性信号。前年葛兰素在DEL库找到一个高选择性RIPK1抑制剂,曾是DEL技术威力的一个辉煌展示。DNL747结构没有公开,但要超过葛兰素这个化合物比较困难。

未证实也未证伪的危险游戏

粉状蛋白假说是现在制药界最令人纠结的假说,虽然已有大量药物从不同角度影响粉状蛋白水平,但这个假说现在既没有被证实也没有被证伪。所有后来者都指出前人失败的错误之处,但无不最后也以失败告终。

虽然有遗传学证据显示粉状蛋白异常是个风险因素,但我们对AD的理解非常有限。一个如此重要的假说有如此众多的可能影响因素,解释失败非常容易。对于这种百战百败的领域,更要保持高度纪律性,因为下一个失败者可能就是你。从别人放弃的资产里寻找可能成为白天鹅的丑小鸭,也是一个危险游戏。

虽然任何人都可能看走眼,但如果有人在AD这样本来就寸草不生的荒原已经搜过一遍,那么在同一条路上再发现绿洲的可能性的确很小。


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