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中药肝损伤评价挑战仍在

发布时间:2018-09-26 11:53:31作者:本报记者 刘卉来源:医药经济报

近期,《中药肝损伤评价指导原则》在CDE官网征求意见,意见征求截止时间为4月16日。该指导原则针对的是在研和已上市的中药制剂(含民族药)。临床使用的中药材、中药饮片、配方颗粒、中药提取物、民间草药等可参考执行。

从国际上看,药物性肝病越来越引起药学界、制药企业、药品管理部门与公众的重视。《中药肝损伤评价指导原则》旨在指导和帮助中药研发、审评、监管、使用等相关机构及人员,有效捕捉和识别中药肝损伤风险信号,科学厘定患者肝损伤与中药之间的因果关系,系统评价相关中药的安全性及风险获益比,有针对性地制定中药肝损伤的风险防控措施,提高中药新药研发的成功率,实现中药产品全生命周期安全性风险监测与管控。

“因为安全性问题,使得一些相关产品在生产、审批、销售等方面受到了影响。指导原则的发布将是一个很好的举措,可真正有效引导企业生产以及临床正确、规范使用中药。”业内有观点指出,若其最终能够切实落地,一方面会让通过评价后的中药品种价值大幅提升;另一方面可能会有部分中药品种市场受到明显影响。

必要时考虑撤市

实际上,中草药相关肝损伤(HILI)的报道时有发生。例如,在此前主管部门发布的一份《药品不良反应信息通报》中,曾提示关注口服何首乌及其成方制剂可能有引起肝损伤的风险,并组织对一批风险较高的含何首乌成方制剂品种的说明书进行修改,增加了相关安全性信息。除何首乌外,目前已知的能够引起肝损伤的常用中药还有雷公藤、黄药子、乌头等。

“中药的药源性肝损害已成为严重影响中药临床用药安全、迫切需要解决的现实命题。”有研究人士指出,但其同时认为,目前普遍存在的中西药物联用,加上中药研究并不及化学药充分,使得很多药物性肝病可能误报为中药导致。

其实,目前有多种化学药被明确可以导致药物性肝病。北京大学肝病研究所权威专家公布的2013年研究表明:我国导致药物性肝损伤的药物居首位的是抗结核药,占比为31%;第二位是补充和替代药物及中草药,占比为19%;第三位是抗生素,占比为10%。

然而,化学药成分确定,国内外关于化学药的肝损伤数据齐全,且很多化学药说明书也清晰告知了肝损伤风险,化学药肝病的发现、诊断和停药治疗,整个过程相对清晰。但由于中药的广泛应用而毒理研究缺失,使得国内面临的药物性肝病问题要比国外更加复杂和严重。

有报道显示,由于多数药物导致严重药物性肝损伤的发生频率较低,而且上市前近千位受试者的标准药物研发数据库中可能不会出现任何案例,所以一些药物往往在上市后的大规模使用中才会暴露出肝毒性,这无疑给新药使用带来相当大的冲击。

此次发布的指导原则就提出,针对已发生严重肝损伤的中药,或风险获益比不明确的中药,应严格限制其流通和使用,这是在修改药品说明书与药品撤市之间降低其临床安全风险的重要措施。必要时可考虑撤市。

系统的安全性评价相对较少

相比研究项目较多的一些传统已知有大毒的中药,一些传统认为无毒,甚至被视作“滋补佳品”的如何首乌、淫羊藿等药物,其基础药理毒理研究显得有些“缺位”。

江西中医药大学的研究人士对2015 版《中国药典》梳理发现,其中共收载含何首乌中成药制剂61个,其剂型包含胶囊剂、丸剂等8种。例如芪参胶囊、人参再造丸等,都含有何首乌成分。“到目前为止,何首乌致肝损害的化学成分仍没有明确结论,应加强对何首乌毒性成分的研究,避免更多不良反应产生。”前述研究人士建议,应全面深入研究何首乌的有效性和安全性及其作用机制,在充分发挥药物疗效的同时有效消除其安全隐患,避免肝损伤,为临床应用提供科学依据。

在本次发布的指导原则中,关于中药新药上市后肝损伤风险防控措施中就提示,“中药新药上市后,应在具有中药处方资质医生指导下合理使用,避免超适应症(证)使用、超剂量使用、超疗程使用,同时注意避免该药与西药、其他中药、保健品等合并使用时可能产生或增加的安全性风险。”

然而在具体研究中,还是存在一些难点。例如,到底多大剂量引发肝损害、到底是中药中哪种成分导致肝毒性、配伍后是否可减毒、炮制后减毒作用究竟如何等一系列问题如何界定都是难点,也给相关的中药制剂企业和研究机构带来挑战。

值得一提的是,针对中药肝损伤因果关系的客观评估中,此次发布的指导原则建议参照中华中医药学会《中草药相关肝损伤临床诊疗指南》推荐的整合证据链法进行客观分析。记者注意到,该指南最大亮点是首次建立了从临床到实验室的HILI客观诊断证据链,有助于科学厘清药源性肝病与中草药之间的关联关系。据标准起草专家介绍,《指南》提出了一套科学规范的HILI诊断流程和治疗原则,尤其在HILI鉴别诊断方面。


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