编辑说：针对临床使用过程各环节的特殊要求开展全面系统的研究，并纳入说明书相关项下指导临床用药，是将研发和审评置于全过程风险控制阶段

近日，CDE发布《药物注射剂研发技术指导意见》并公开征求意见（下称《意见稿》），显然是为进一步贯彻两办“三十六条”，规范注射剂研发和审批，促进药物注射剂的研发和审批质量。初步学习后发现，《意见稿》字里行间透着谨慎。从产品立项到临床使用，均提出具体要求，如能口服不注射，能肌肉注射不静脉注射、鞘内注射等。

全过程考虑

药物研发出来以后，经过生产、储存、流通环节，最终是要用于临床的，从质量源于设计的角度讲，研发阶段就必须考虑整个过程中的质量风险。

药物的安全性和有效性主要通过临床试验来证实。那么，在临床试验前的药学研究、药理毒理研究和临床试验过程中，必须清楚所研究药物的关键质量属性——与药物安全性和有效性相关的质量属性，及影响这些关键质量属性的所有因素（如关键工艺步骤和关键工艺参数、物料质量属性、药物配伍及其他使用环节等），从而确保商业化生产出来的产品在临床使用时与临床试验批一致，商业化生产出来的产品批内在空间和时间上一致，批与批之间一致。

明确关键质量属性

《意见稿》指出，注射剂类型较多，包括溶液型、注射用无菌粉末、注射用浓溶液以及乳剂、混悬剂、注射用油溶液、注射用微球、胶束、纳米粒、脂质体等，再加上不同药物的构效关系、来源、治疗窗大小等不一样，其关键质量属性不同，质量风险也不同。

比如真溶液型的注射剂，不存在药物释放过程，关键质量属性可能主要是杂质谱（包括不溶性微粒、微生物、细菌内毒素、异构体、有关物质、残留溶剂、元素杂质、基因毒性杂质等），而影响其最终使用时杂质谱的主要因素可能包括原料药、辅料、原料药与辅料相容性、生产工艺、药液与直接接触的包装材料的相容性、配伍药物、使用过程中的各种器材（如输液管、针头）及滴加速度。

混悬剂则存在药物释放过程，粒径大小甚至会影响体内分布，关键质量属性除了杂质谱外，可能还包括晶型、粒度、溶出度曲线等。

影响药物批内杂质谱空间一致性的主要因素至少包括：物料来源、工艺过程、设备构造和清洁情况等。影响药物批内杂质谱时间一致性的主要因素至少包括：物料间（包括直接接触的包材）的相容性、药物稳定性。鉴于此，注射剂的研究内容至少应包括：物料质量标准、工艺参数范围、物料间的相容性试验、影响因素试验、加速稳定性试验、长期稳定性试验、使用稳定性试验及其他稳定性（如可能的冻融试验等）。

原辅料来源风控

如果原辅料有不同的来源，应控制不同来源的风险。比如植物来源的物料可能存在黄曲霉素风险，动物来源的物料可能存在疯牛病风险，矿物质来源的物料可能存在元素杂质风险等。笔者曾接触过一家企业生产的羟喜树碱注射液，一开始采用植物来源的羟喜树碱作为原料药，其主要杂质为喜树碱。后用以喜树碱为原料半合成的羟喜树碱作为原料药，喜树碱基本上没有了，但合成中使用了钯碳为催化剂，就需要关注钯这个元素带来的杂质风险。

而对于一些构型对药物安全性和有效性影响较大的异构体药物来说，其手性中心来源以及手性中心的稳定性需要特别注意。如某手性药物，手性中心比较稳定，但采用不同的生产工艺，其某手性中心有不同的来源：一是采取常规工艺，手性中心来源于植物，需要控制植物种属；二是采取立体定向反应工艺，原料无手性要求，需控制立体定向反应过程关键工艺参数。

其他细节

《意见稿》考虑到临床使用风险，要求针对临床使用过程各环节的特殊要求开展全面系统的研究，并将其纳入说明书相关项下指导临床用药，可以说是将研发和审评置于注射剂全过程风险控制阶段。

另外，《意见稿》还注意到了注射剂作为液体制剂和直接进入人体的剂型特征，特别强调药物与包材的相容性，及使用过程中与配伍药物、管道等直接接触器械和滴加速度等影响因素，风险考虑应该还是比较有针对性的。

总体来看，《意见稿》明确了很多研发、审评细节，但在定义关键质量属性、研究影响关键质量属性，落实质量源于设计、质量风险控制贯穿整个研发过程方面还可以体现更多。建议可以参考此前发布的《已上市化学仿制药（注射剂）一致性评价技术要求（征求意见稿）》并进行适当完善。一致性评价虽然是针对已上市产品，但其基本要求对于仿制药研究和审评甚至新药研究和审评，有借鉴意义。

再关注一个小细节。《意见稿》最后一节要求说明书中应标明“在临床紧急救治或不能经口服用药情况下使用，或作为暂时不能经口服用药的临时替代等提示性内容”，同样突出了征求意见稿的谨慎行文，确实，注射剂的使用风险较高，但作为研发和审评指南内容，笔者以为可以不用，这部分纳入规范说明书的内容或许更好。

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