编辑说：★ 三代TKI结构有何异同？升级换代的关键结构点在哪里？ ★ 同为二代TKI，同为“80后”，与afatinib相比，后来者dacomitinib有何不同的特质？ ★ 也经历痛苦的失败，dacomitinib如何打赢翻身

抗癌药研发必学案例课

“80后”dacomitinib逆袭的秘密

在免疫治疗数据横飞的肺癌治疗领域，dacomitinib正在为自己酝酿一场惊天逆袭，博出的亮点是OS（总生存期）。dacomitinib早在两个月前就放出话——OS数据呈阳性结果，ARCHER1050的OS结果将在今年的ASCO上公布。

一年前，dacomitinib一线治疗NSCLC所展示出的14.7个月的PFS（无进展生存期），不仅在数值上完爆一代TKI，也让同一阶层的afatinib黯然神伤、无地自容，甚至让横刀立马的EGFR-TKI传奇osimertinib也虎躯一震。

“80后”afatinib兴衰史

更像“70后”的二代TKI

说到dacomitinib，就得先聊聊afatinib。毕竟在dacomitinib之前默默生长的岁月里，afatinib一直头顶着二代TKI的光环，冲锋陷阵在肺癌靶向治疗的最前线。硝烟飘散的同时，afatinib承受了太多挑战、攻讦、甚至是质疑。

时间推回到2016年ESMO，那届会议上，KEYNOTE-024大放异彩，免疫治疗首次跻身肺癌一线行列。几家欢喜几家愁，和Keytruda获得的惊叹声一起飘荡在哥本哈根寒风中的，除了Opdivo的失落，还有afatinib的Lux-Lung7总生存的阴性结果。在更聚焦眼球的Opdivo的checkmate-026结果的陪衬下，人们暂时忘记了afatinib的落寞。

再往前推一年，2015年ESMO-ASIA中，afatinib首次公布PFS数据（afatinib vs gefitinib：11个月对10.9个月）。再怎么强调P值的显著性意义和0.73的HR，甚至被反复提及的TTF（治疗失败时间）差异，也难以化解人们对OS无差别的忧虑。

afatinib不是没有令人眼前一亮的过去。

一代TKI（gefitinib/elrotinib/icotinib）在应用9～13个月后会不可避免地发生耐药，对于耐药机制的研究催生出被称作二代TKI代表的afatinib。

分子机制研究结果显示，正是因为一代TKI的“可逆性”，导致TKI药物与酪氨酸激酶结合域之间的不稳定结合，而可逆与否的关键，就在于TKI药物中是否存在可与激酶结构中的结合位点共价结合的化学键，也就是共价键（双键），激酶结合域中与它共价结合的位点是C797。

众所周知，酪氨酸激酶结合域，就是一个多肽折叠形成的“钥匙孔”，里面每一个凹凸和棱角都会影响整个孔径的结构，进而影响与药物的结合力。一代TKI之所以可以起效，就是因为可以与ATP竞争性地占据这个孔径；也是因为它的分子式中不含有共价键，所以当ATP的浓度增高，或是其本身所赖以结合的氢键的化学力减弱，都会使其从结合位点脱落，ATP重新占领孔径。因此，如何打造一把不会轻易脱落的钥匙，成为当时亟待解决的问题。

可以看到，afatinib和gefitinib的主环结构基本是一致的，差别主要在侧链双键的有无。看似简单，但afatinib的筛选历经了上千个大小基团的排列组合才最终确定。大家都寄望于这个划时代的设计，有望进一步改善肺癌一线治疗的PFS，而Lux-lung3&6这两项研究的结果，也印证了人们的期望，特别是19del的腺癌亚组，两个研究的OS分别达到了33.3个月和31.4个月，对照的标准化疗组仅为21.1个月和18.4个月。

afatinib对于OS的延长，除了共价键的设计，还部分归因于它可以和ERBB家族中的多个受体结合，也就是经常提到的pan-HER受体抑制剂。具体来说，afatinib可抑制ERBB1（EGFR）、ERBB2（HER2）和ERBB4。也就是说，afatinib这把钥匙可以插入多个锁孔。

单就EGFR这个锁孔来讲，afatinib不仅能够解决常规的19del和21L858R的突变，对于一些罕见突变（G719X、L861Q、S768I等），afatinib相对于一代TKI也能显著改善患者的预后，这一点在多个研究中均得到证实。基于此，2018年1月18日，美国FDA就这三种突变批准了afatinib的新适应症。

不可忽略的是，Afatinib和T790M突变的EGFR也有结合力，只不过锁孔内部的空间因790位点的突变缩窄得厉害，afatinib抑制效果大打折扣。

不仅如此，afatinib对于ERBB家族受体的广泛抑制，也导致了较高的不良反应发生率，主要以皮疹和腹泻最为突出，严重时治疗不得不中断甚至永久停用。

作为变革时代的产物，afatinib承载了世人很多的期望，但因为先天不足，导致优势和劣势两两相抵。

“85后”dacomitinib后来居上

更像“90后”的二代TKI

面对这种局面，后来者都会苦思冥想应对策略，试图为自己争取更大的生存机会和空间。dacomtinib和“85后”采用的都是这个策略。

对于dacomitinib，相信在ARCHER1050之前，了解它的人并不多，因为在1050之前，几乎所有的研究结果都不令人满意。

对比可知，dacomitinib和afatinib的差别更是微小，双键的位置都没有变化，区别仅在于母环侧链和长链终端的结构。也许正是这两处不同所导致的空间构象的差别，最终影响了同一部位共价键的结合效率。简单点说，dacomitinib在主体结构不变的情况下，更大程度地发挥了共价键的能力，使其不易脱落。所谓主体结构不变，是相对于三代TKI来说的，因为无论是Osimertinib，还是国产的Avitinib，喹唑啉母环的结构都不存在了，取而代之的分别是嘧啶环和吡咯并嘧啶环。

在2017ASCO之前，dacomitinib也被看作是“失落的一代”。最早的三个Ⅰ期研究（ARCHER1001\1003\1005）确定45mg每日剂量，在多种族人群中展现出和一代TKI类似的疗效，还表现出较为显著的皮肤和胃肠道毒性；随后的两个Ⅱ期单臂研究（ARCHER1002/1017）显示，在EGFR敏感突变的初治患者中，ORR可达75.6%，PFS为11.5个月。另外一个Ⅱ期研究ARCHER1028，对比dacomitinib和erlotinib二线治疗晚期NSCLC，结果显示：ORR 17% vs 5.3%， PFS: 2.86 vs 1.91个月。在afatinib的“掩护”下，dacomitinib 就这样带着微笑默默地生长着，一切看上去都很美好。

后来，意外终于发生了。

对比dacomitinib和erlotinib在二线及以上治疗晚期NSCLC的Ⅲ期研究ARCHER1009没有达到首要研究终点PFS；之后，另外一项对比dacomitinib和erlotinib在非选择人群中三线及以上治疗晚期NSCLC的BR26研究同样报出阴性结果。上述研究结果再次证实，对于非选择人群，EGFR-TKI的疗效始终是有限的。

卧薪尝胆之后，ARCHER1050研究终于出现，并最终以14.7 vs 9.2个月的PFS数据，显示出dacomitinib在EGFR敏感突变人群中的巨大优势，气势直逼三代TKI的osimertinib。

人们自然会想，同样是二代TKI，结构类似，为什么会在一线治疗上显示出如此明显的差异？

首先来看1050的研究设计。入组标准不仅包括EGFR敏感突变，还没有纳入脑转移的情况。众所周知，出现脑转移后，NSCLC患者的预期生存会显著缩短，而至于dacomitinib是否会在脑转移的患者中起效，只有等到后续的研究数据报道了。相比之下，FLAURA研究中，Osimertinib可以改善脑转移患者的确凿证据，似乎更符合真实世界的治疗模式。

其次，HER-2突变的患者在两组人群中的比例并未报道，尽管这部分患者在总体人群中的占比不高，但作为广泛靶点的药物，dacomitinib所起到的作用似乎还是不应忽视。

第三，两组人群一线治疗后的耐药模式尚不清楚。

前面提到，dacomitinib对于T790M的患者同样有效。也就是说，作为“85后”，dacomitinib相比于afatinib更具有“90后”osimertinib的潜质。对于新生事物的接受理解能力，同为“80后”的两类人群，还是有比较明显的差别。

换个角度看，虽然dacomitinib的形状不像osimertinib那样适应T790M突变后的锁孔，但因为更强的双键结合力，dacomitinib依旧可以在部分T790M的激酶结合域中保持稳定不脱落，达到抑制和拮抗ATP的效用。

结语<<<

都是“80后”，afatinib更像是“70后”，而dacomitinib和“90后”更贴近。相信在不久之后的ASCO上，dacomitinib借PFS之利,定会刮起一阵不小的逆袭风暴。大家不妨猜一猜：ARCHER1050的OS能达到多少？HR呢？

不管是一代、二代还是三代，无论是“70后”、“80后”还是“90后”，每一代都有自己的特点，每一代都有自己的历史使命。

从化疗到靶向，再从靶向到免疫治疗，既然是大势所趋，那么最重要的就不是比较，而是留下自己的声音。相信世界在发展的过程中，都会为每一代在擅长的领域留下合适的位置，不断整合，达成最佳的模式。

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