从罕见病到重大疾病

RNAi研发渐入佳境

RNAi（RNA干扰）是当今生物学和药物开发中最有前途和最前沿的领域之一。将与mRNA（信使RNA）对应的“正义”RNA和“反义”RNA组成特定的双链RNA导入细胞，可使mRNA发生特异性降解，引发相应的基因沉默，这种转录后基因沉默机制（PTGS）被称为RNAi。

美国Alnylam公司是这个领域的佼佼者，自2002年成立以来一直专注于RNAi治疗的研究开发和商业化。经过十余年的努力，Alnylam公司的RNAi疗法研究开发渐入佳境，2016年Alnylam被福布斯列为“100个最具创新力的成长型公司”。当时该公司在遗传医学、心脏代谢疾病和肝传染病等方面共有18个处于不同开发阶段的项目。目前在美国临床试验注册网站可检索到37条纪录，涉及不同的治疗领域。

三个项目已经或即将Ⅲ期

目前已有三个项目已经或即将进入Ⅲ期临床：

Givosiran是一种靶向作用于氨基乙酰丙酸合酶1的RNAi药物，用于预防急性肝卟啉症（AHP）。其Ⅲ期ENVISION试验已在去年11月7日启动，此前先后被FDA和欧洲药品局认定为突破性新药和“PRIME”药品。

5月3日，Alnylam宣布，计划在今年年中开始对lumasiran治疗1型原发性高草酸尿症的后期测试，已获得FDA同意。1型原发性高草酸尿症是一种常染色体隐性遗传病，病因为肝脏过氧化丙氨酸-乙醛酸盐氨基转移酶缺乏，导致草酸产生过多，临床表现为高草酸尿症和反复尿路结石。肾移植术后患者也存在草酸代谢障碍，复发率极高。

去年11月，Alnylam的先导药物Patisiran在一项Ⅲ期遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性（hATTR）患者研究中达到其主要和次要终点。这是RNAi药物首次在Ⅲ期临床达到主要临床终点。这种罕见遗传疾病的临床表现有感觉运动性周围神经病和自主神经病、中枢神经系统淀粉样变性和非神经系统病变（心肌病、肾病、玻璃体浑浊）。Patisiran于2017年11月20日被FDA认定为突破性新药，还在欧盟完成新药注册。今年2月1日，FDA接受其新药申请，很可能在今夏获得批准。科睿唯安“2018年推出市场的12个潜在重磅药品”中，Patisiran位列第6，预计2022年销售额12.1亿美元。

CNS临床前研究获突破

在即将收获Patisiran成果之际，5月8日，Alnylam公司在“TIDES：Oligonucleotide and Peptide Therapeutics”2018年会上展示了一系列临床前研究的初步结果：已经实现向中枢神经系统（CNS）递送新型小干扰RNA（siRNA）偶联物。在临床前研究中，siRNA偶联物单次鞘内注射后可在脑和脊髓区域广泛分布，在大脑和脊髓的所有关键解剖区域均可见到稳定且高度持久的疾病靶基因转录沉默。

Alnylam计划将这项研究立即推进到临床开发，用于预防或逆转如阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、帕金森病和肌萎缩侧索硬化症（ALS）等由显性遗传基因引起的神经退行性疾病，这些疾病目前几无切实有效的治疗选择。

Alnylam希望在年内挑选出首个中枢神经系统候选RNAi药物，预计将于2019年底至2020年初提交新药申请。

涉足百亿热门领域NASH

4月19日，Alnylam公司与再生元公司商定开展合作，开发一种针对非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的RNAi治疗药物。

再生元公司通过梳理数以万计的真实世界数据，发现了一种与慢性肝病风险降低有关的遗传变异，这一发现使该公司希望与Alnylam合作，找到针对这一基因靶点的RNAi治疗药物。

两家公司将均分候选药物的研发成本。Alnylam对于跻身这个市场价值数百亿美元的热门领域充满信心。

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