近期发表于Nature上一篇名为《Bring up baby》的文章指出，中国市场创新生物技术正迎来蓬勃发展，无论是该领域的投资金额还是活跃的投资基金数量都在过去几年迅速增长。

不断刷新的融资记录以及高频率的融资新闻，也印证了国内生物医药产业发展的迅猛态势。近日，基石药业宣布完成2.6亿美元轮融资，创下国内生物医药领域A、B轮最大单笔融资纪录，自成立以来已累计融资4.1亿美元。而在不久前，另一家创新药研发企业迈博斯也宣布完成4000万美元B轮融资。

值得注意的是，这两家创新药研发企业均在肿瘤免疫领域建立了丰富的产品线，并且未来计划以PD-1/L1抗体为骨干展开多种组合疗法。

有业内人士预判，国内第一个PD-1/L1抗体将有很大概率在今年内获批。随着PD-1/L1抗体陆续获批上市，以其为核心的组合疗法也将大量展开，2019-2020年或将成为肿瘤组合疗法的井喷年。

[短板1] 临床研究薄弱掣肘创新药开发

如何提速？

据路透社数据显示，全球肿瘤免疫药物市场正以41.1%的年复合增长率不断扩大市场规模，预计将从2017年的110.4亿美元增长到2023年的310亿美元。未来十年将进入肿瘤免疫疗法时代。

中国企业在这一领域也走在了前沿。以肿瘤免疫疗法最耀眼的明星产品PD-1/L1抗体为例，据GBI统计，截至2018年3月30日，中国本土公司在国内获得临床试验批准的PD-1/L1类抗体药已经有15个，其中信达生物、恒瑞医药、君实生物已提交上市申请，另有5个申请正在审评中。

不过，中国创新药临床研究起步较晚，尤其在早期临床研究方面缺乏经验。“我们认为临床开发是整个产业链的核心，当前中国上游基础研发进展非常好，但临床开发仍然是瓶颈。”基石药业首席执行官江宁军说。

据江宁军介绍，基石药业聚焦于肿瘤免疫产品临床开发，建立了经验丰富的团队，通过“首次人体试验/概念验证+关键研究”的前置式临床研究设计等创新模式，提升临床研究效率，缩短临床研究周期，加速将药物推向市场。

另一方面，该公司在苏州设立的转化医学中心也将推动精准医疗和生物标志物的发现和验证，进一步提高临床试验的成功率，以最快的速度找到最适合中国患者的治疗药物。

“国内肿瘤领域依然存在大量未被满足的临床需求，尤其是中国人群高发瘤种，无论是单药疗法还是组合疗法都有大量研发机会，比如PD-1/L1与化疗联合在一线肺癌患者中效果很好，但目前国内还没有企业完成相关临床试验。”在基石药业首席医学官、临床研发高级副总裁杨建新看来，尽管不少大型跨国药企在肿瘤免疫领域遥遥领先，但国内企业凭借对本土市场、患者和政策的熟悉，以及决策的灵活性，具有后发制人的优势。

据悉，基石药业将通过此次融资迅速同步推进10余种抗肿瘤创新药物在全球范围内的临床开发，包括单药疗法以及组合疗法，预计2019年将启动多项联合治疗。

[短板2] 组合疗法如何选择？考验企业决策能力

组合的门道

目前肿瘤联合用药在业界已成为共识，不少临床研究显示，通过联合治疗可进一步提高患者生存期或扩大响应人群。例如默沙东开展的临床试验Keynote-189评估Keytruda加化疗与单独接受化疗在NSCLC患者中的疗效，结果显示试验组患者的中位无疾病进展生存期相比对照组延长了近一倍。

江宁军认为，企业开展肿瘤联合治疗的关键在于两方面：“第一，具有一定产品规模。联合疗法的可能性随产品数量呈现指数级增长，企业的产品线越丰富，可以联合的手段也就越多。第二，一定要有核心骨干产品。围绕这一个或两个核心骨干产品展开的组合疗法可以充分发挥联合治疗潜力。”

作为肿瘤领域炙手可热的“广谱”抗癌产品，PD-1/L1抗体已经成为业界公认的肿瘤免疫治疗骨干产品之一。目前基石药业建立了以PD-1、PD-L1、CTLA-4为核心的骨干产品线，通过“自主研发产品管线建设+引进产品+临床合作”的形式，探索多种联合用药，力图实现瘤种覆盖以及产品疗效等最大化和差异化。同时公司也会加强与外部企业的合作关系，最大限度地加快产品在中国上市的速度。

在江宁军看来，加强外部合作的意义，一方面是取长补短，进一步丰富组合的可能性，另一方面也通过合作伙伴实现了风险共担，尤其在探索某些鲜有企业尝试的疾病领域。

一位布局PD-1/L1抗体及组合疗法的创新药企负责人告诉记者，“我们首先会倾向于与已上市的产品进行联合治疗，这种方式相对风险低，报批程序没有那么复杂，等到自己的产品上市后也会继续寻找与其它极具潜力的未上市产品进行联合。”

不过，两种药物组合面临的挑战实际上远比想象复杂。上海市肺科肿瘤医院医生蔡微菁曾以PD-1抗体Opdivo与CTLA-4抗体Yervoy的组合疗法为例指出，“临床上患者无法耐受这两个药联用所带来的副作用，只能通过降低Yervoy的剂量来降低副作用继续进行临床试验。”

蔡微菁认为，尽管免疫检查点抑制或激活的概念从理论上来说很可行，基于肿瘤免疫联合治疗的模式也被业内广为看好，但如何联合、什么时间联合，仍然需要在临床中进一步探索。无论如何联合，在靶向生物标志物的指导下尽可能把获益人群最大化，提高人群有效率，才是颠覆性的治疗手段。

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