编辑说：本征求意见稿是中国加入ICH后首次大范围参与ICH指导原则的意见征集，公众有机会在ICH平台上发表自己对于技术指南的建议，这个机会不容错过，借此好好学习一下也是不错的选择。

PQS框架下有效管理变更

ICH Q12相关指导原则挂网征求意见

5月中旬，CDE挂网关于公开征求ICH指导原则《Q12：产品生命周期管理的技术和法规考虑》意见的通知。按照ICH相关章程要求，ICH的监管机构成员需收集本地区关于第2b阶段指导原则草案的意见并反馈ICH。此次征求意见截止至2018年9月3日。ICH Q10将变更控制作为药品质量管理体系的四大要素之一，认为创新、工艺优化、CAPA产生的变更等就是企业持续提升自己的机会，当然，也可能导致非预期的后果。企业应建立有效的变更控制系统，以通过恰当的评估、批准和执行来降低风险。 

ICH Q8和Q11则提供了产品生命周期早期阶段的化学、制造和控制（CMC）变更评价指导，而目前发布的Q12征求意见稿，着眼于产品生命周期的商业阶段，进而实现整个生命周期的管理，为上市许可持有人（MAH）和监管方在变更管理上提供了一个统一的风险控制框架，提供了更为灵活的批准后CMC变更注册指南，使得患者、MAH和监管方同时受益。

意见稿坚守四大准则

1.可操作性原则

所有的CMC变更，其实就是对既定条件（ECs）的改变，所以，清晰定义ECs，使MAH和监管方就ECs概念达成一致，才能让企业更好地识别ECs，并就哪些信息可以支持EC变更、哪些信息需要提交给监管方、哪些信息可以作为支持性数据而不需要提交给监管方形成共识。

本指导原则用整一章的文字指导业内如何识别ECs （包括隐含的和明确的，工艺的和检验方法的）。

对于批准后变更管理方案（PACMP），Q12征求意见稿对其具体内容规定得非常详细（包括拟定变更、变更理由、风险管理措施、评估变更影响的拟定研究和可接受标准、其他需要满足的条件、拟定的变更申报类别以及任何其他支持性信息），并对PACMP的实施及其注意点进行了具体指导。

特别暖心的是，本征求意见稿中大量运用了实例、选择树、表格的形式，从而减少了相关技术人员在理解上的障碍。

2.风险原则

Q10认为，质量风险管理和知识管理是药品生产质量管理体系（PQS）的两个重要工具。本征求意见稿再次充分体现了这一原则——强调基于CMC变更对药品安全性、有效性和可及性的影响，对变更进行分类，从而使监管沟通类别、支持信息/文档要求，以及用于评估的相关时间框架均与潜在风险相对应。

监管沟通类别大致分为事先批准、通知/备案和仅在PQS中管理与记录三类。目前，我国CMC变更基本上采取这三种方式，但由于缺乏具体的、可操作的框架设计，灵活性不足，监管部门在审评变更注册申请时，往往采取了比较严格的标准，部分企业不愿或不敢向监管部门报告，出现实际生产工艺与注册工艺不一致的情况。

特别是原料药，很多品种生产工艺变更较为频繁。目前，国家已将原料药由注册制改为登记制，《原料药、药用辅料及药包材与药品制剂共同审评审批管理办法》（征求意见稿）发布后，登记平台已开始启用，但征求意见稿在已上市制剂中使用的原料药CMC变更分类和注册/备案要求上没有提出具体的指导，只是在第二十七条中比较笼统地指出按主管部门相关规定和技术指导原则进行。而现在主管部门发布的几个变更指导原则，如《已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则 》等，也仅包括技术指导，还没有提到更具体的注册/备案要求。

3.知识决定风险的原则

Q12征求意见稿指出，随着知识和经验的积累，导致不确定性的减少和风险管理的降低，将使得ECs越来越少，报告类别可以更加灵活。这样一来，也将批准后的变更控制，与上市前的研究模式、整体控制策略联系了起来。相同的EC，基于参数的方法因为对于工艺的理解有限，变更风险较高，其报告类别就较高（如需要事先批准），基于强化的方法次之。而基于性能的方法（如在线NIR检测器），输入就可能不是ECs，无须申报。

以上规范内容，是我国在药品注册、监管方面所缺乏的，中国已经加入ICH，个人认为这是我国需要尽快接轨的地方。当然，对于国内药企来讲，更是需要注意的方面。

笔者与同行聊天，经常听到大家埋怨，公司总是要求他们在什么时间点完成某产品的研发并提出注册申请，却少关注研发的深度和广度，商业化生产后出现偏差和OOS，由于前期工艺没有研究透，质量控制没有科学完整的策略，连调查起来都非常困难。CAPA也因此经常缺乏针对性和有效性。

事实上，知识可能来源于研发阶段，也可能来源于商业化生产的日常管理活动［包括偏差、OOS、质量回顾（PQR）、CAPA、以往的变更、自检/管理审查、外部检查、客户投诉等］。做好日常知识管理，能够大大降低变更中的风险。

征求意见形象地绘制了一份知识管理与变更管理的关系图，一目了然（如图所示）。

4.成本节约原则

Q12在变更分类上摒弃了监管方事先发布一个法规规范、“一刀切”式分类的做法，允许MAH基于风险分析，向监管方就CMC变更提前提供框架协议，选择向监管方提交批准后变更管理方案（PACMP），由监管方批准后生效。

PACMP描述了MAH拟在产品商业化阶段实施的CMC变更以及如何准备和验证该变更，包括评估拟定变更的影响，以及根据地区性法规所建议的报告类别。相当于在变更还没有实施之前，MHA提前与监管方就既定条件（ECs）变更的具体条件、接受标准、报告类型形成共识，从而实现简化注册/备案手续、缩短的审评周期的目标。

征求意见稿还规定，一个PACMP可以包含一个产品的一个或者多个变更，也可以是包含多个产品的一个或者多个变更。批准后变更管理方案可以与最初的上市申请（MAA）一起提交，也可以随后单独申报。管理上的灵活性，极大地方便了MHA与监管方的交流，提高了交流的有效性。

小结<<<

有效的药品质量体系（PQS）是采取更加灵活的变更管理方式的前提。虽然对习惯于参考中国式指导原则的业内人士来说，可能会觉得本征求意见稿过于繁琐，但笔者以为，这正是领先的国际标准的风格，其文件就是要让每一位阅读者读得懂、看得明白，是我们需要学习的地方。

当然，文件内容的科学性很重要，但制订文件的态度更重要。一份好的文件，就是要让非专业的人士也容易理解，并按照文件规定来操作，不产生歧义。

在笔者的印象中，ICH很早之前就开始着手起草Q12，现在还在征求意见当中，一方面说明该文件的重要性，另一方面也证明ICH在这件事上非常谨慎。

Q10认为，知识可能来源于研发、技术转移、商业化生产等任何阶段，新知识的运用就可能导致变更。从总体上看，变更是好事，只是要控制其可能导致的负面影响。变更是药品质量工作的一个重点，是提高药品质量的重要手段。

本指导原则为变更注册/申报提供了更加灵活的方向，必将大大提高变更效率，并降低变更的风险。本征求意见稿是中国加入ICH后首次大范围参与ICH指导原则的意见征集，公众可以有机会在ICH平台上发表自己对于技术指南的建议，希望业界不要错过这个机会，借此好好学习一下也是不错的选择。

此内容为《医药经济报》融媒体平台原创。未经《医药经济报》授权，不得以任何方式加以使用， 包括转载、摘编、复制或建立镜像。如需获得授权请事前主动联系：020-37886610或020-37886753；yyjjb@21cn.com。