一个人的临床试验

在没有得到FDA和CFDA批准的情况下，笔者开展了一次临床试验，题目是“二甲双胍在糖尿病前期人群中的预防性使用”。

糖尿病前期预防探索

这里有两个概念要先说明一下。首先，“糖尿病前期”（Prediabetes）是指患者的空腹血糖有上升趋势，并开始达到或刚刚超过正常人群的上限。在这一阶段，如果改变生活方式，并加以药物协助，是有可能阻止情况进一步发展的。其次，二甲双胍作为一线糖尿病的治疗药物，使用剂量是有规定的，一般以500mg每日一次或两次开始，逐步升高到最大剂量2000～2500mg/d。然而，二甲双胍是否对糖尿病前期人群有作用？如果有作用，预防性剂量是多少？对这样的问题，至今还没有过临床试验报告。

这个试验起因于笔者的全科医生的一个建议。笔者的血糖虽然正常，但的确处于美国标准的高段：三个月平均血糖指针的糖化血红蛋白的含量是6.1（正常含量为3.6～6.1mmol/L）。因此他建议考虑服用二甲双胍以预防糖尿病的发生。然而这位霍普金斯大学医学院的高材生没能给出确定的剂量。

笔者“一个人的临床试验”测试两个剂量：250mg/d和500mg/d。采用“爬楼梯方式”，从低剂量到高剂量,每次三个月。经过头三个月250mg/d的用药，糖化血红蛋白从6.1mmol/L降低到5.9mmol/L。在提高剂量后，糖化血红蛋白进一步从5.9mmol/L降低到5.7mmol/L。

有了这个结果后，笔者现在可以向有“糖尿病前期”症状的朋友们推荐这个预防性方案：从250mg/d开始，如果结果不理想可采用500mg/d。但如果500mg/d还是控制不了血糖，那很抱歉，你已经不在这个临床试验范围里了。

但是，“一个人的临床试验”有问题吗？当然有。

长期以来，临床试验都需要招募一定数量的患者人群参与。根据不同的药物要求，参加临床的人数从几十人到几千人。最终结果必须通过严格的统计学比较来确定新药物是否具有疗效。这种要求的目的就是要排除个体反应差异对药物临床评估的影响。

但是，随着人类基因组测序的完成，以及精准医疗概念的提出，这样的临床设计和要求正不断受到挑战和质疑。

挑战传统试验要求

2015年4月，《自然》杂志发表N. Schork的署名文章，提出“是时候考虑一个人的临床试验（N-of-1 Trials）了”。根据这篇文章提供的资料，很多通用性药物只对4%~25%的患者有效。主要原因是，大多药物的临床试验是在西方白人中进行的，不能代表全部种族。

虽然基于“群体反应”的临床试验要求不会因此被废除，但针对“个性化反应”的临床结果将越来越受到重视。临床试验结果（End Point）将不再是得到简单的统计学意义，也将包括对“敏感人群”和“不敏感人群”的甄别，并由此发现导致对药物敏感或不敏感的生理和病理机制，从而使得药物使用更精准、更有效。

如果向这个方向转变，我们将更少听到新药临床失败这样的消息，而会更多听到通过临床试验证实或发现新药的作用机制和适用人群。如果进一步研究发现特定的生理和病理条件导致这些应答，这个药就有可能作为小众药物获得批准。

事实上，这样的转变正在发生。近年来兴起的免疫治疗就是一个非常个性化的治疗。越来越多的大数据让我们了解到，免疫治疗的成功（甚至治愈）需要一些前提条件和适应人群。

另一方面，FDA的“Compassionate Drug Use”法也允许个别患者在不符合临床试验要求的情况下，和主治医生一起联合申请用药。只要医生有合理的治疗方案，药厂愿意配合，FDA就可以考虑批准，如获批准，那就真正成为“一个人的临床试验”了。

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