从报告数据看检查发现的问题

报告情况：在2017年现场检查发现的问题中，申报资料不真实、数据无法溯源等数据可靠性问题不再突出。这与2017年度注册生产现场检查任务大部分通过了临床试验数据核查、企业在研发过程中对数据可靠性问题普遍提高重视有一定关系。

【解读】如果数据不可靠，所有药品注册审评审批工作都缺乏必要的基础。中国GMP规范第四条规定，企业应当坚持诚实守信，禁止任何虚假、欺骗行为。《2017年度药品检查报告》用数据告诉业界，通过史上最严的临床试验数据核查，研发过程中数据可靠性问题终于不再突出，这为我国药品注册审评审批工作打下了严实基础。

药品质量源于设计，只有确保了注册审评审批质量，才谈得上生产质量。回想临床试验数据自查，多少企业主动撤回注册申请，但走到现在，数据告诉我们这样做是值得的，“严是爱，宽是害”，不给弄虚作假者还以颜色，就会让诚实勤奋者吃亏。

报告情况：批准上市前药品GMP符合性问题较多，说明企业在药品研发过程中质量管理体系建设比较薄弱，对药品GMP的符合性关注不够。

【解读】GMP既然称之为药品生产质量管理规范，其适用范围自然是生产过程，而不包括研发过程。中国GMP第三条也指出，本规范作为质量管理体系的一部分，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。批准上市前药品，其用途包括非药用，如药学研究，则未必需要符合GMP。当然，如果用于临床试验和商业化，用到患者身上，那么整个过程则必须符合GMP规范。

研发质量决定生产质量。Q10认为，药品质量体系贯穿于药品研发、技术转移、商业生产和产品终止等产品整个生命周期。即使批准上市前药品（除非用于临床试验）可以不需要严格执行GMP，也同样需要有严格的质量体系，执行GLP、GDP等相应规范。

中国GMP规范第九条第一款规定，质量保证系统应当确保药品的设计与研发体现本规范的要求。这里为什么用“体现”而不是“执行”这个词，笔者认为，是要求在药品的设计与研发过程中就要考虑GMP规范的执行。

笔者猜测，“批准上市前药品GMP符合性问题较多”这句话可能不是指批准上市前药品不符合GMP要求（不包括临床试验用药品），而是指马上就要被批准上市、但企业还没有建立完整的质量管理体系，还没有做好严格执行GMP规范的准备，不具备商业化生产的条件，就没法保证商业化生产的药品质量。从报告列举的“中试或技术转移过程中药品GMP规范执行不足”“研发部门实施工艺验证未完全遵循药品GMP规定”来看，应当就是这层所指。

报告情况：部分企业对产品和工艺前期研究不足，对工艺理解不够，药品工艺验证方案设计不科学。工艺验证出现偏差不能按照药品GMP要求进行记录、分析，不能找到根本原因并制定纠正与预防措施。

【解读】按照FDA对工艺验证的要求，工艺验证分为3个阶段——探索阶段、工艺确认阶段和持续工艺确认阶段，3个阶段密不可分。离开了第一阶段，或者说第一阶段的工作质量不好、探索不充分，获得的产品和工艺知识有限，工艺确认阶段就不可能制订出科学的方案，出现偏差也没法调查出根本原因，并制订出有效的CAPA，进而导致一旦出现偏差也不敢如实记录的情况，更谈不上分析。

Q10 1.7条（b）款认为，“要认识到产品生命周期的各个阶段的不同目标和可用的知识，相应于不同阶段以适当的方式运用ICH Q10的要素。”药品研发活动的目标是设计产品及其生产工艺，使其能始终如一地提供预定性能，并满足患者、医护人员、监管机构和内部客户的需求。技术转移活动的目标，是在研发和生产之间以及生产厂内部或之间转移产品和工艺知识来获得符合要求的产品。这些知识是构成生产工艺、控制策略、工艺验证方法以及在此过程中持续改进的基础。

换而言之，在产品研发和技术转移阶段，要有明确的、不同于商业化生产的目标和活动安排，比如变更是研发过程的固有部分，变的目的是不断摸索工艺参数范围和物料属性要求，获得知识，建立设计空间。而在商业生产时，变更虽然也含有持续改进的意思，但更主要的是控制风险，确保变更之后的产品与临床试验批具有相同的安全性和有效性。

所以，研发质量体系不同于生产质量体系，而一旦离开研发质量体系，GMP就成了空中楼阁。

报告情况：在中成药生产企业当中，有不按处方标准投料、为应对监督检查编造相关记录文件的情况。

【解读】这个问题在中成药生产企业为什么出现较多？原因是很多中成药质量标准不够科学，不能有效反映产品质量。

以报告提到的鹿角胶为例，2015年版《中国药典》收载的鉴别方法为LC-MS，含量测定采用HPLC法，看上去高大上，但仔细看一下，鉴别合格标准仅仅是“吸取供试品溶液5μl，注人高效液相色谱-质谱联用仪，测定。以质荷比（m/z)765.4（双电荷）→ 554.0和 m/z 765.4（双电荷） →733.0离子对提取的供试品离子流色谱中，应同时呈现与对照药材色谱保留时间一致的色谱峰。”含量测定就是检测L-羟脯氨酸、甘氨酸、丙氨酸、L-脯氨酸，这些都很容易通过掺杂含有这些相同成分的物质来满足检测要求，即不按处方标准投料，也可能生产出“合格”产品，这为某些不良企业提供了所谓“契机”。所以，关键还是要建立更具专属性的检验方法。

回到前一个问题，尽管GMP要求企业建立药品质量管理体系，但其本身仅仅是“质量管理体系的一部分”，很多问题的解决，必须跳出GMP本身，从更广泛的体系着手。

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