编辑说：《2017年度药品检查报告》近日挂网，显示当年主管部门组织开展药品注册生产现场检查、仿制药一致性评价现场检查、药品GMP跟踪检查、飞行检查、进口药品境外生产现场检查、流通检查及国际观察检查共计751项。对报告中报告的诸多情况，业界有如下探讨。

逢改必研 提质增效

《2017年度药品检查报告》简析

为更好地满足临床需求，保护患者权益，对药品质量的要求没有最好，只有更好。

    药品GMP指保证药品质量而建立的一套从组织机构、人员资质到厂房、设施、设备、生产过程、质量管理、物料管理直至贮存发运等全过程、全方位的质量管理规范。涉及“人、机、料、法、环、测”各个模块，是“你中有我，我中有你”互相关联的系统性有机整体。GMP的核心理念是通过“有效运行，持续改善”，不断追求卓越，其对保证药品具有比较优势的“安全、有效、稳定、可控”的基本诉求不变，因此，要求GMP实施的主体在实现的方法上要不断创新，与时俱进。

哪些问题打了耳光

在《2017年度药品检查报告》中，也许出乎很多人的意料是“进口药品境外生产现场检查”中也发现了不少问题。如“对51个开展现场检查的品种中，9个品种现场检查结论为不符合药品GMP要求或不通过，根据产品处于的不同阶段（上市前审评或已上市），都已经分别进行了处理。”具体为“检查共发现缺陷项665项，其中严重缺陷27项，主要缺陷140项。问题主要集中在质量控制与质量保证、文件管理、无菌药品管理等方面。严重缺陷主要包括生产工艺不一致、重大变更未及时向我国申报，注册申报资料存在真实性问题，生产厂房设施、设备和生产操作行为等不能有效降低产品污染或混淆的风险，不能对不合格产品进行有效控制等方面。”

这种情况的出现，应该说“打了不少人的耳光”。也告诉我们一个很现实的问题，任何时候、任何地区，监管都不能松懈，发现问题一定要到现场，不凭空想象。

值得肯定的是，与2016年相比，产业情况已有较大改善，但存在的问题依然不少。简单分析一下，各类问题的存在有认识不到位、观念没跟上、能力不足等原因，关键还是态度。

如注册生产现场检查暴露出“中试或技术转移过程中药品GMP规范执行不足”“偏差、超标结果调查不充分”“工艺验证不科学、不充分”等问题，“说明企业在药品研发过程中质量管理体系建设比较薄弱，对药品GMP的符合性关注不够。”

毋庸置疑，研发对GMP认识上的缺位，将会导致某些技术设计偏离未来实际落地GMP的要求，带来诸如“未经注册批准擅自在处方中增加辅料，擅自修改关键工艺参数后生产”“实际生产工艺与注册申报工艺不一致”“产品质量不可控”。在研发阶段，需要技术在全产业链高度思考如何规避产品可能存在的质量风险，然后与产业链一起系统地做好药品质量本身的设计、药品制造工艺和质量标准的设计、药品生产系统和过程的设计——能够想到、做到这些，应该就不会出现类似“个别企业甚至把连续生产3批合格产品作为判定工艺验证合格的标准”认知问题。

产品标准制定的基础是“产品制备的处方、工艺”，优质产品是制造出来的。但报告显示，行业中还有不少企业、个人秉持“只要按照现行标准，产品的质量检测结果符合要求就判断‘合格’‘合规’的观念在做事”。

如“全国评价性抽验探索性研究发现问题的有16家企业”“安国路路通中药饮片有限公司熟地、黄精、酒苁蓉、酒萸肉、酒女贞子、酒大黄的生产需使用黄酒作为辅料，上述品种2016年以来均有正常生产，但企业生产用黄酒的《2017年辅料总账与分类明细账》与现场实物存在严重不符，且无法供货单位销售黄酒的增值税专用发票。”“企业为了降低生产成本或使用不合格原药材投料将处方中部分应提取的中药材不按标准提取，而是粉碎后直接投料” 违背法定制法，擅自改变工艺等。

    时代在发展，认识在进步，GMP的日常监管已从“结果符合”递进到“过程、源头符合的监管”。同时，基于产品“处方工艺”的“全国评价性抽验探索性研究”的“非标检测”，也成为发现产品质量风险以及生产是否合规的有效手段。

提质才能增效

“若要人不知，除非己莫为。”“幸福是奋斗出来的。”提质才能增效。企业需要转变思路，为了“控制成本”也不能违规违法，这在任何时候都站不住脚。

药品关乎百姓生命健康，对药品质量的保证需要严肃、严谨。报告中的一些问题暴露某些企业在这些方面有明显的能力不足。

如“在工艺验证的实施方面，存在没有确定产品的关键质量属性、关键工艺参数及范围等问题”“无菌工艺模拟试验方面没考虑最差条件，起始点没有从无菌操作的第一步开始模拟”“使用佐剂的质量标准不能反映佐剂的性能，也未对佐剂配制工艺、性能确认”“药品检验操作不符合要求，部分分析方法未经确认”“培训管理不符合要求，培训计划和培训方案针对性不强，部分人员培训效果较差，GMP相关工作内容未进行培训”……

以上这些情况，判断应有可能不知道、不明白什么是关键质量属性；具体产品具体的关键质量属性内容有哪些；以及关键质量属性与关键工艺参数之间的逻辑关系。在当时的认知下，根本考虑不到最差条件下的模拟试验，认识不到所用的方法都要确认或是如何做确认；不知道怎样培训才能保证效果、如何确认效果，而只简单按照GMP的要求完成相关动作。

理想情况是，要保证生产药品的质量，在源头上、在产品的设计阶段就要搞清楚药品质量与人、机、料、法、环、测之间的关系，以及这些因素与成本或未来一段时间动态成本之间的关系，这样一来，实施策略的制定也就自然而然地主动融入GMP相关要求，而不是被动应付的“主动犯错”。出现类似“关键数据无法溯源，原始记录、原始图谱、原始数据及计算过程缺失，检验原始记录内容不一致，恶意修改积分参数，套用图谱，生产和检验记录管理混乱”“随意开启、删除审计追踪日志。设备所用电脑系统时间可以修改，且系统日志中出现2016年、2017年修改系统时间的记录；更改系统时间后进行有关物质检测”的情况。

对照不足，逢改必研

ICHQ12、GMP都要求“逢改必研”，这一点不应忽视。检查中发现的“催化剂精制工序由6000分子量的超滤膜变更为10000分子量的超滤膜包，无验证数据支持此变更；催化剂超滤工序中重复超滤，未进行相关验证研究；主体胶纯化及精制工序变更滤芯组合，由滤芯变更为滤饼，除菌过滤工序材质由PVDF变更为PES，未进行相关验证研究或验证数据不充分；溶解液批量由2万瓶变更至4万瓶，未进行相关验证研究”等情况，都是不能被接受的。

对于检查中发现的问题，企业一定要对照要求、对照不足落实整改。在“四个最严”监管要求下，追踪检查力度还会更大。多家境外检查机构如“WHO、EDQM、美国FDA 及德国BGV的检查发现在质量控制与质量保证、文件管理、设备、物料与产品、确认与验证、厂房与设施等部分出现的缺陷相对较多。”虽然境外检查机构没有对相关企业进行处罚的权利，但在中国加入ICH、结果互认的情况下，“对于未通过检查的药品生产企业，已经要求各地加强日常监管督促企业持续合规，同时将观察检查发现的问题，作为风险信号，在下一年度跟踪检查中也一并考虑加强跟踪”将成为监管常态。相关企业应足够重视自身问题，否则，出现“38家中药类生产企业的飞行检查中共有29家企业不符合相关要求，其中21家企业被收回药品GMP证书”的检查处理结果真是见惯不怪。

“医者仁心，药者良心。”全社会、全行业必须行动起来，对各种造假行为坚决说不！在中国加入ICH、从观察员晋升为管理委员会成员、目标是成为ICH规则制定者的大背景下，药品生产企业保证合规生产已是时不待我并任重道远，但留给我们追赶和改进的时间真的不多。

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